أدوية الربو القصبي

dr.Ali

مقدمة :
السمات السريرية للربو عبارة عن نوبات عارضة و راجعة من السعال و قصر النفس و تيبس الصدر و الصفير أو الأزيز و إن التعرض للمؤرجات أو لملوثات أو الإنتان التنفسي يتزامن مع تحريض ظهور الأعراض. من الناحية الفيزيولوجية يتميز الربو بزيادة استجابة الرغامى و القصبات لمختلف المنبهات بحدوث تضيق واسع الانتشار في الطرق الهوائية أما الملامح المرضية فهي تقلص العضلات الملساء في الشعب الهوائية و ثخانة المخاطية بسبب وذمة و ارتشاح خلوي و تثخين غير طبيعي في لمعة المجرى الهوائي بوساطة سدادات لزجة من المخاط.
يمكن معاكسة تقلص العضلات الملساء في المجرى الهوائي بالأدوية العلاجية و لكن معاكسة الوذمة و الارتشاح يتطلب علاجاً مستمراً بالأدوية المضادة للالتهاب و لذلك يقسم غالباً علاج الربو إلى مرحلتين :
المخلصات قصيرة الأمد التي تتضمن موسعات الشعب الهوائية بإرخاء العضلات الملساء مثل منبهات مستقبلات بيتا الأدرينالية و مشتقات الميتيل كزانتين و العوامل المضادة للكولين. أما المخلصات طويلة الأمد فتتضمن الستيروئيدات القشرية و حاجبات الليكوتريين و مثبطات خسف حبيبات الخلايا البدينة.

تذكرة فيزيولوجية بتنظيم توتر العضلة القصبية و التعصيب الوعائي :
1- التعصيب نظير الودي : تتوسط الأعصاب اللاودية التضيق القصبي و إفراز المخاط من خلال الفعل على المستقبلات الموسكارينية.
2- التعصيب الودي : تعصب الأعصاب الودية الأوعية الدموية مسببة تضيق كما تعصب الغدد فتسبب تثبيط إفراز كما توجد مستقبلات بيتا (2) في العضلة الملساء القصبية و يسبب تفعيلها بالأدرينالين استرخاء العضلة الملساء.
3- الوسائط اللا أدرينية و اللا كولينية : و هي ببتيدات عصبية يمكن أن تطلق من الأعصاب الحسية بآلية انعكاسية و تؤدي دوراً في الربو القصبي.
4- amp الحلقي : يؤدي سلسلة تفاعلات تنتهي باسترخاء العضلة و يمكن أن يرتفع مستواه من خلال :
أ‌) تفعيل الأدينيليت سيكلاز حيث أن سطح هذا الأنزيم مرتبط مع مستقبل 2β فيمكن إحراز ذلك بمنبهات 2β و بالغلوكوكورتيكوئيدات
ب‌) تثبيط الفوسفودي ايستراز و هو الأنزيم المسؤول عن تكسر amp بالثيوفيللين مثلاً

تعريف بٳمراضية و تطور الربو القصبي :
هو مرض يتميز بنوبات من انسداد الطرق الهوائية حيث ينتج التضيق من توليفة من العوامل الآتية :
1) تشنج قصبي بتقلص العضلة الملساء
2) وذمة و التهاب في المخاطية القصبية
3) انسداد الطرق الهوائية بالمخاط المستعصي
يسبب تعرض الأفراد المؤهبين وراثياً للمحسسات مثل غبار الطلع أو البروتينات تحسيس يكتنف تفعيل الخلايا التائية التي تولد بدورها مختلف السيتوكينات المفعلة للخلايا البائية مما يؤدي لإنتاج الغلوبولين المناعي e الذي بدوره يرتبط مع الخلية البدينة حيث أن تآزر المعقد الأخير مع مولد الضد المؤرج يسبب :
1- تحرير الوسائط المخزنة في حبيبات الخلية البدينة مثل الهيستامين
2- تصنيع و إطلاق وسائط البروستاغلاندين و الليكوتريين و العامل المفعل الصفيحي (fap)
3- إنتاج عدد من السيتوكينات مثل الانترلوكينات

المعالجة الدوائية للربو :
i. منبهات مستقبلات بيتا الأدرينالية :
1) ناهضات 2β اللاانتقائية :
1- أدرينالين : يؤخذ حقناً تحت الجلد محلول مائي 1000/1 أو بطريق الاستنشاق محلول 1%. يوجد له مضادات استطباب عدة :
- الأمراض التاجية الاكليلية إذ يسبب هجمات ذبحية
- فرط نشاط الدرق
- ارتفاع ضغط الدم
- عند المعالجين بالديجيتال
- مع حاصرات بيتا اللاانتقائية فقد يسبب ارتفاع دم خطير و نزف دماغي
2- ايزوبرينالين : يستعمل في الحالات الحادة بالاستنشاق محلول 1% أو بطريق تحت اللسان 10-20 ملغ.
3-أورسبرينالين : مشابه للايزوبرينالين لكنه أطول فعلاً لأنه لا يتدرك بأنزيم comt و له تأثيرات منبهة للقلب أقل. يعطى فموياً بجرعة 20 ملغ كل 6 ساعات أو بالاستنشاق.

التأثيرات الجانبية لناهضات 2β اللاانتقائية :
حدوث رعشات و خفقان، ارتفاع ضغط الدم ، تسرع قلب و اضطراب نظم و أحياناً ألم ذبحي.

2) ناهضات 2β الانتقائية :
1- تيربوتالين : أكثر فعالية على العضلة الملساء لكن بدء تأثيره متأخر. يؤخذ بمقدار 2.5-5 ملغ فموياً أو 0.25 ملغ تحت الجلد يستعمل أيضاً بالاستنشاق.
2- سالبوتامول : تأثيراته انتقائية على القصبات الهوائية و ضعيفة جداً على الجهاز القلبي الوعائي تأثيره مطول لأنه لا يتخرب بأنزيم comt لكن بدء مفعوله بطيء. يؤخذ 2-4 ملغ فموياً كما يعطى بالاستنشاق.
3- هيكسوبرينالين : يتدرك حيوياً بواسطة comt إلى مستقلب فعال يعمل انتقائياً على مستقبلات 2β مما يساهم في إطالة فعل الدواء. يعطى بمقدار 0.5-1 ملغ فموياً أو بالاستنشاق.
4- ناهضات 2β أخرى : تتضمن فينوتيرول، بيربوتيرول، ايزوايثارين، ريبورتيرول، ريميتيرول، بيتولتيرول. تعطى جميعها بالاستنشاق و بعضها يمكن إعطاؤه فموياً.
5- ناهضات 2β الانتقائية الأطول أمداً : و تتضمن سالميتيرول و فورموتيرول و تعطى بالاستنشاق و مدة فعلها حوالي 12 ساعة.
التأثيرات الجانبية لناهضات الانتقائية :
قد تحدث رجفانات في العضلات الهيكلية كما أن التناول العشوائي لها و بجرعات كافية يعد مسؤولاً عن حدوث تأثيرات قلبية وعائية.

ii. الميثيل كزانثينات (مشتقات الثيوفيللين) :
الأمينوفيللين : فعال بخاصة في الهجمة الحادة من الربو القصبي و تعزى آلية تأثيره إلى تثبيط أنزيم الفوسفودي ايستراز و التداخل مع إطلاق الوسائط من الخلايا البدينة و كذلك ٳحصار مستقبلات الأدينوزين المتهم بإحداث تضيق قصبي عند الربويين.
الجرعة : للهجمات الحادة 0.25-0.5 غ بالحقن الوريدي البطيء و تستعمل عادة التحاميل المستقيمية الحاوية 0.5 غ للوقاية من عودة الهجمات.
السمية : قد يسبب الحقن السريع الموت المفاجئ نتيجة لاضطراب نظم قلبي. و تتضمن الآثار الجانبية :
- قهم، غثيان و اقياء
- صداع، دوخة و تململ
- هبوط في ضغط الدم، خفقان و تسرع قلب


التآثرات الدوائية :
1- تنقص تصفية الثيوفيللين بوجود الاريترومايسن، السيميتيدين، الصادات الكينولونية، فشل القلب، التشمع الكبدي.
2- تزداد تصفية الثيوفيللين بمحرضات الأنزيمات مثل الفينوباربيتون، الريفامبيسين، الفينيتوئين و تدخين السجائر.

iii. مناهضات المستقبلات الموسكارينية :
1) الأتروبين : يحصر المستقبلات الموسكارينية في العضلات القصبية لكنه غير فعال كثيراً في الربو القصبي للأسباب التالية :
1- تؤدي العوامل الكولينية المفعول دوراً صغيراً في تحريض النوبات الربوية القصبية
2- بسبب الجفاف الزائد للقشع يصبح أكثر احتباساً و التصاقاً بجدران القصيبات الهوائية
2) بروم الابراتروبيوم : و هو أمونيوم رباعي مشتق من الأتروبين و بالمقارنة معه يبدو ذو تأثير موسع للقصبات أكثر انتقائية , أقل تأثيراً على لزوجة القشع و نظرًا لأن امتصاصه ضئيل فهو دون تأثير يذكر على القلب، ضغط الدم أو الضغط داخل العين. يعطى على هيئة حلالات هوائية ويمكن استعماله بالتوليف مع ناهضات 2β.

iv. الستيروئيدات القشرية الكظرية :
آلية الفعل : تملك تأثيرها النافع بفعاليتها المضادة للالتهاب حيث تؤدي عدة أدوار :
- تثبيط الفوسفوليباز و من ثم تثبيط تشكل حمض الأراشيدونيك و إنقاص نواتج استقلابه مثل البروستاغلاندينات و الثرومبوكسان و الليكوتريينات التي تعد مضيقات قصبية قوية و تزيد الإفرازات القصبية
- تثبيط توليد العامل المفعل الصفيحي الذي يؤدي دوراً في الالتهاب و الاستجابة الربوية
- تثبيط التفاعل على سطح الخلايا البدينة و من ثم تثبيط تحرير الوسائط الالتهابية مثل الهيستامين و السيتوكينات و عامل نخر الورم
- تقوية تأثير ناهضات 2β رغم أنها لا ترخي العضلة الملساء القصبية مباشرة
- تزيد مستوى amp الحلقي داخل الخلية

الاستعمالات العلاجية :
1- عدم فعالية المعالجة بالحلالات الهوائية الموسعة القصبية
2- الربو الليلي المتكرر
3- تيبس الصدر الصباحي
4- الحالة الربوية الوخيمة

المستحضرات و طرق الاعطاء :
- بالاستنشااق تعطى مشتقات ديبروبيونات بيكلوميثازون، فاليرات بيتاميثازون، بوديزونيد و هي لا تفيد في الهجمات الحادة إذ يبقى أثرها محدود في المجاري التنفسية و أكثر ما تستخدم كوقائيات و تتراوح الجرعة بحسب الحاجة من 400 مكغ حتى 2000 مكغ في اليوم.
- الفموية و مثالها بريدنيزولون المستعمل في الربو المسبب للعجز بجرعة حوالي 50 ملغ في اليوم و يمكن في حال إعطائه مع الستيروئيدات الاستنشاقية إنقاص الجرعة.
- بالحقن الوريدي يعطى هيمي سوكسينات هيدروكورتيزون الصوديوم بالتسريب الوريدي في الحالات الوخيمة جداً بجرعة متوسطة 200 ملغ.

التأثيرات الجانبية :
متراوحة بشدة بحسب مدة الاستعمال و لكن كبت المحور النخامي الكظري يكون ضئيلاً بالنسبة للستيروئيدات الانشاقية. وجدت حالات من ارتشاف العظم و داء المبيضات البيض الفموية.

v. مثبتات الخلايا البدينة :
آلية التأثير :
أدوية هذه المجموعة ليست موسعات قصبية و لا تخرب أي من وسائط التأق فهي لا تستطيع التخليص من هجمات الربو الحادة و لكن إذا أعطيت قبل التعرض للعامل المؤرج تقوم بتثبيت غشاء الخلية البدينة بحصر تدفق الكالسيوم للداخل فتمنع انخساف الحبيبات و الإطلاق اللاحق للوسائط مثل الهيستامين و الليكوتريينات بالتزامن مع ارتفاع amp الحلقي.
من أهم أدوية المجموعة :
1) كرومولين الصوديوم : فعال خاصة كعامل وقائي من الربو التحسسي أو المحرض بالتمارين. يتوفر على شكل مستحضرات انشاقية ارذاذية فائقة النعومة و كذلك كبخاخ أنفي للوقاية من التهاب الأنف التحسسي و كقطرات عينية لعلاج التهاب الملتحمة التحسسي.
تتضمن تأثيراته الجانبية سعال، شعور بالغصة و جفاف الفم.
2) النيدوكروميل : ذو خواص مشابهة للسابق لكنه أكثر تحملاً يعطى بالاستنشاق.
3) الكيتوتيفين : يستعمل فموياً للوقاية من الربو و في التهاب الأنف التحسسي كما أن له خواص مضادة للهيستامين 1h أهم تأثيراته الجانبية النعاس يعطى بجرعة 1 ملغ مرتان يومياً.

آفاق جديدة في معالجة الربو :
لقد تم إدخال بعض الأدوية الحديثة حيث يتركز عملها على مناهضة تأثيرات الوسائط التي تعمل بفعالية في هذه الحالة المرضية :
1- اكولات و هو مناهض لمستقبلة اللوكوتريين 4dtl
2- زيليوتين و هو مثبط لأنزيم 5- ليبوكسجيناز
3- مناهضات العامل المفعل الصفيحي fap
تتركز الأبحاث حول إيجاد مضادات موجهة ضد سيتوكينات اللمفاويات و حول تنظيم مناعة الجسم كما أن الربو يمكن أن يزداد أو حتى يمكن أن يكون سببه الإنتان المزمن للطرق الهوائية بالكلاميديا الرئوية أو بالمتفطرات الرئوية مما يسوغ المعالجة بالصادات المناسبة.

الأدوية المضادة للاستطباب في الربو :
1- محاكيات نظير الودي
2- حاصرات β اللاانتقائية مثل بروبرانولول الذي يسبب تضيق القصبات بحصره لمستقبلات 2β في القصبات الهوائية أما حاصرات 1β القلبية الانتقائية مثل أتينولول فليست مضاد استطباب لكن يجب استعمالها بحذر لأن الانتقائية ليست مطلقة
3- محررات الهيستامين مثل الكورار فهي تؤدي إلى تضيق قصبي وخيم
4- المورفين و الأدوية المتعلقة به مثل ميبريدين و التي بالإضافة لتحريرها الهيستامين لديها تأثيرات إخماد مركز التنفس، إخماد منعكس السعال و إحداث جفاف المفرزات القصبية
5- الباربيتوريات
6- الأسبرين و مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فهي عندما تثبط طريق السيكلوأوكسجيناز تزيح الاستقلاب باتجاه طريق الليبوكسيجيناز الذي ينتهي بإطلاق الليكوتريينات المضيقات القصبية الشديدة عند الأفراد الحساسين.