أدوية كبت  المناعة المستعملة حاليًا Immunosuppressive drugs in current use

العماد الأساسي لبروتوكولات كبت المناعة الدارجة هو دواء سيكلوسبورين cyclosporine (الذي أدخله كالن Calne* في المارسة السريرية) الذي حول بقيا survival الطعم، خاصة غرس القلب والكبد. والدواء متعدد الببتيدات الحلقية cyclic polypeptide، ويتألف من 11 حمض أميني (أحدها فريد) يؤخذ من أحد الفطور. وطريقة عمله الأساسية هي منع إنتاج وعمل السيتوكين إنترلوكين 2 interleukin 2 (1L-2)، وبهذا يمنع مرحلة التضخيم amplication phase في الاستجابة المناعية. وقد يستعمل السيكلوسبورين كدواء منفرد، ولكنه عادة ما يستعمل مع ستيرويدات وآزاثيوبرين azathioprine (أدخله كالن أيضًا) أو مع مضاد ضد خلية ت anti-T-cell antibody، وذلك بجموع عديدة. إن للستيرويدات (تعطي بأشكال متنوعة فعالة، والبريدنيزولون شائع في أوروبا) عملاً مضادًّا للرفض مايزال عصيـًّا على الفهم، ولكنه يشمل منع اصطناع synthesis السيتوكينين انترلوكين-1 وانترلوكين-6 1L-1 و 1L-6 وخفض اصطناع البروستاجلاندين prostaglandin. وتعطى السيترويدات عادة بجرعة قليلة لمنع الرفض أو بجرعات عالية لمعالجته بمجرد أن يحدث. والآزاثيوبرين دواء طليعي prodrug يُسْـتـَـقـْـلـَبُ إلى 6-مركابتوبيورين 6-mercaptopurine وهو مضاهئ البيورين purine analogue، وطريقة عمله غير نوعية على كل الخلايا السريعة الانقسام، وهكذا يكون عمله أيضـًا تحديد مرحلة التضخيم amplication phase في الاستجابة للطعم المثلي.

          وأكثر طريقة مستعملة للحصول على مضاد ضد خلية ت anti-T- cell antibody (الذي أدخله ستارزل* Starzl) هي تمنيع immunization الحيوانات (الأرنب أو الحصان) بخلايا ت T البشرية، ثم ينقى الضد المتعدد النسائل polyclonal antihody الذي ينتج، ويمتص لإزالة الانفعالات التصالبية cross reactivities  الأخرى ويسمى جلوبيولين مضاد للخلية التوتية antithymocyte globulin (ATG). وقد يستعمل ضدُّ متعدد نسائل فأري مضادًّا لبروتين CD3  الموجود في كل خلايا ت T. ويبدو أن هذا الضد الذي يدعى OKT3 له نفس الفعل السريري لجلوبيولين مضاد الخلية التوتية ATG. ويؤدي إعطاؤه بالوريد إلى إزالة خلايا ت T من الدوران والطعم، وقد يستعمل الدواء كاتقاء prophylaxis للرفض أو كعلاج له.

          إن استعمال أدوية المناعة الذي وصف أعلاه محدود ليس فقط بالقابلية للخمج الناتج عن زيادة كبت المناعة بل بالتأثيرات الدوائية المستعملة الجانبية قصيرة الدى وطويلة المدى (الجدول 8-3). لقد نشأ مسلكان مختلفان شائعان حاليا لاستعمال هذه الأدوية.

          وفي طريقة العلاج الثلاثي قليل الجرعة low dose triple therapy ، يعطى سيكلوسبورين وسيترويد وآزاثيوبرين بجرعات قليلة جدًا. ويحتاج 70 بالمائة من المرضى علاج الرفض خلال أول ثلاثة شهور باستعمال جرعات سيترويد أو جلوبيولين مضاد لخلية التوتة ATG حيث تُعْكـَس معظم حالات الرفض، ويمكن أن يوقف السيترويد تمامـًا عادة بين 6 و12 شهرًا بعد غرس الأعضاء. وهذه الطريقة مثالية حقـًّا للغرسات المتوافقة في مركبات التوافق النسيجي الكبيرة MHC بقدر معقول. ومن فوائدها أنها أرخص نسبيًا مع آثار جانبية أقل وتحتاج لاتقاء أقل ضد الخمج. ومع ذلك، إن وظيفة الطعم النهائية يمكن أن تتأثر بنسبة الرفض والأذى المبكرين  نتيجة الإقفار ischaemia خلال النقل الضروري اللازم لعملية التوافق. وهذه الطريقة مجدية فقط في غرس الكلى وليس في طعم القلب أو الكبد.

          والبديل هو التحول إلىغرس الأعضاء السريع باستعمال أعضاء معطين محليين، مهملين توافق HLA تقريبـًا، ويستعمل ما يسمى ‘الكبت المناعي الرباعي المتتابع quadrable sequential immunosuppression’ لكبت المرضى مناعيًا خلال الأيام القليلة الأولى بعد غرس الأعضاء مبتدئين بجلوبيولين مضاد خلية التوتة ATG (أو OKT3) عادة مع سيترويد وآزاثيوبرين ثم يضاف سيكلوسبورين عندما يوقف ATG بعد 7-10 أيام. هذه الطريقة تبقى كبتـًا مناعيـًا أكثر فاعلية ويحدث الرفض في أقل من 25 بالمائة من الحالات، والنتيجة النهائية من ناحية وظيفة الطعم جيدة. ولكن هناك ميلاً أكثر لحدوث آثار جانبية، والاتقاء المكثف ضد  الخمج واجب خلال أول 3-6 شهور مما يجعل هذه الطريقة باهظة، على الرغم من أنها ضرورية لغرس الأعضاء مثل القلب حيث يجب جعل وقت الإقفار قصيرًا وحيث يؤدي الرفض الشديد إلى موت المريض. وهناك دليل جيد الآن على أن هذه الطريقة تؤدي إلى اللمفوم بعد الاغتراس بنسبة أعلى من طريقة العلاج الثلاثي المتدني الجرعات.

          إضافة للطرق السابقة التي يشيع استعمالها، تستعمل تعديلات مختلفة أخرى لهذا النمط الأساسي في بعض مراكز غرس الأعضاء في العالم. ومثلاً مازالت بعض المراكز تستعمل آزاثيوبرين وسيترويد وحدهما بينما تستعمل مراكز أخرى سيكلوسبورين وحده. والمراكز التي تجري غرس الرئة تحاول تجنب استعمال الستيرويد في المراحل المبكرة لأنه قد يؤذي التئام مفاغرة الرغامى.

أدوية كبت المناعة في المستقبل Future immunosuppressive drugs

تهتم شركات صناعة الأدوية بشكل كبير في الوقت الحاضر بتطوير أدوية جديدة لكبت المناعة. وأدوية عديدة منها تخضع الآن للتجارب السريرية وقد تكون قيد الاستعمال عند نشر هذا الكتاب. وتشمل هذه  الصادَّة FK506 المشتقة من الماكرولايد macrolide antibiotic derivative FK506، التي يمكن أن ينظر لها على أن لها عملاً مشابهـًا للسيكيليوسبورين ورابامايسين rapamycin (بل أقوى بكثير منهما)، وهو أيضـًا محبط قوي لإنتاج السيتوكينات. والميكوفينولات موفيتيل mycophenolate mofetil والبريكينار صوديوم brequinar sodium يحبطان النيوكليوسايدات nucleosides ويمكن أن يحلا محل الآزاثيوبرين ولكن بسمية أقل على نقي العظم. إضافة لذلك، إن حشدًا من الأضداد الوحيدة النسيلة الموجهة نحو جزيئات مختلفة هامة في العملية المناعية تحت الاستقصاء. والمشكلة المستقبلية هي تقييم وضع هذه الأدوية الجديدة في جموع الأنظمة.