لمحة عن علم الحركية الدوائية السريري Clinical Pharmacokinetics

هو المجال أو الفرع من الصيدلة الذي يهتم بتطبيق مبادئ ومفاهيم علم الحركية الدوائية عند البشر بحيث نستطيع من خلاله تحديد أنظمة الجرعات الفردية.
ذكرنا سابقاً أن علم الحركية الدوائية يعتمد على مفاهيم الامتصاص و الانتشار و الاستقلاب و ذلك بغض النظر عن طريقة إعطاء الدواء ( موضعية – فموية – داخل عضلي – مطبقة عبر الجلد ). و عليه فإن الدواء يخضع لما يلي:
1- الامتصاص : Absorption
يهدف إلى إيصال الدواء إلى الجهاز الدوراني حيث يتم انتقال الدواء وانتشاره إلى مختلف أنحاء الجسم. ويتأثر هذا الامتصاص بعدد من العوامل. فوجود الطعام في القناة الهضمية غالباً ما يقود إلى بطء امتصاص الدواء. يعتمد الامتصاص على الخواص الفيزيائية للدواء والتي تحدد ما إذا كان الدواء قادراً على العبور من خلال جدار الأمعاء ، وعلى الصيغة التي تضعها الشركة المنتجة .
يعتمد معدل الامتصاص أيضاً على سرعة إفراغ المعدة وعلى وجود الطعام في المعدة أو عدمه وعلى التداخل الدوائي مع أدوية أخرى وعلى وجود أمراض في الجهاز الهضمي.
تأثير المرور الأول عبر الكبد :
عندما يتم امتصاص الدواء من الجهاز الهضمي ، فإنه يمر عبر الوريد البابي إلى الكبد قبل أن يصل إلى الدورة الدموية العامة . وهذا قد يكون مهماً باعتبار أن العديد من الأدوية تستقلب أثناء مرورها في الكبد بحيث أن جزءاً من الدواء الممتص فقط يصل بشكل فعلي إلى الدورة الدموية . يدعى هذا الاستقلاب للدواء في الكبد " تأثير المرور الأول " . إن الأدوية التي تتميز بتأثير كبير جداً للمرور الأول تكون غالباً غير فعالة إذا أعطيت عن طريق الفم ، ومثال ذلك : اللينوكائين والغليسيريل ثلاثي النترات . وهذه الأدوية يجب أن تعطى عن طريق الحقن ، وإذا كانت قابلة للامتصاص عبر الغشاء المخاطي للفم ، فإنه يجب عدم مضغها أو مصها لتجنب المرور الأول في الكبد . تدخل الأدوية إلى مجرى الدم بعد امتصاصها وتنتقل إلى سائر الجسم .
وفي البلازما ، قد تكون تلك الأدوية على شكل محلول بسيط ، إلا أن عدداً منها يكون ضعيف الذوبان ويكون مرتبطاً جزئياً ببروتينات البلازما التي تقوم بعمل الحامل .
ومن المهم أن ندرك أن الجزء من الدواء المرتبط بالبروتينات يكون خاملاً وغير فعال ، في حين أن الجزء الحر وغير المرتبط هو وحده الذي يقوم بفعل دوائي . إن تركيز الدواء في الدم يشكل دليلاً جيداً على كون الجرعة المعطاة صحيحة بحيث تؤدي إلى تأثير علاجي مقبول . لذا ، على الممرضة أن تعلم شيئاً عن العوامل التي تتحكم بتركيز الدواء في الدم .

1- الجرعة :
من البديهي أنه كلما كانت الجرعة أكبر كلما كان التركيز في الدم أكبر .
2- طريقة إعطاء الدواء :
يؤدي الحقن الوريدي إلى ارتفاع سريع في تركيز الدواء في الدم ، في حين أن إعطاء
الدواء عن طريق الفم يؤدي إلى ارتفاع أبطأ وذروة تركيز أقل . وتقع نسب الحقن العضلي وسطاً بين الاثنين .

2- الانتشار Distribution
هي العملية التي من خلالها الأدوية تستطيع الوصول إلى الخلايا الهدف بعد امتصاصها. وهو عامل مهم آخر في تحديد التركيز في البلازما ونشاط الدواء وفائدته العلاجية يقتصر توزع بعض الأدوية على الدم ، وهذا يحد من تأثيرها . فعلى سبيل المثال ، إذا لم يستطع الصاد الحيوي الدخول إلى الأنسجة فإنه يكون عديم الفائدة في علاج أغلب الإنتانات .
تنفذ أدوية أخرى من الدورة الدموية إلى الأنسجة وبعضها يدخل إلى الخلايا وينتشر في ماء الجسم بكامله. هناك بضع أدوية تتركز داخل الخلايا .
إن الحجم الوسطي لتوزع الماء في الجسم هو كالتالي :
البلازما 3 لترات
الحيز خارج الخلية 15 لتراً
الماء الكلي للجسم 36 لتراً
ومن الواضح إذاً ، أنه كلما كان انتشار الدواء أوسع كلما كان تركيزه بعد جرعة معينة أقل.

3- الاستقلاب Metabolism
معظم العمليات الاستقلابية تحدث في الكبد و بدرجة أقل في أعضاء كالكلية و خلايا في القناة المعدية المعوية. يطرأ على الدواء استقلاب أو تغيير بصيغته الكيميائية وبذلك يصبح الدواء فعالاً و يقوم بالتأثير المطلوب. هذهِ التفاعلات تكون متواسطة إنزيمياً وبالتالي ينتج عنه مستقلب هو الذي يعطي التأثير الفعال الذي يختلف عن الدواء الذي أعطي بالأصل والذي يسمى الدواء الأب ( The parent drug )
• عندما يطرأ الاستقلاب على الدواء الأب سوف يؤثر عليه من ناحيتين :
الأولى : يساهم الاستقلاب في تحويله إلى الشكل الفعال .
الثانية : يساهم الاستقلاب في إطراح الدواء .



4- الإطراح Excertion
الدواء له فترة محددة يطرأ خلالها عملية استقلاب وبالتالي يتم استنفاد المواد الموجودة نتيجة هذا الاستقلاب أو تتخرب أو تتحول إلى عناصرها الأساسية التي يتم إطراحها من خلال جهاز الإطراح ( إما عن طريق الكلية أو القناة الصفراوية وأحياناً في حالات أخرى يتم إطراحها عن طريق الجلد عبر المسامات) .
- الإطراح يكون إزالة غير عكوسة : يعني : لا يترك أي آثار .
- وبالتالي يوجد بعض الأدوية التي تؤثر على وظيفة الكلية لذلك يجب الانتباه إلى أن إطراحها سوف يكون عن طريق الكلية . لذلك لابد من تخفيف من جرعات هذه الأدوية لأنه من الممكن أن تؤثر على وظيفة الكلية.
المرضى الذين يكون لديهم مشاكل كلوية تكون وظيفة الكلية غير فعّالة بالشكل الجيد مثل الأصحاء. وبالتالي تختلف جرعتهم الدوائية عن جرعة الإنسان السليم. لذلك أحياناً تعطى جرعة دوائية أقل ( أخف ) عن جرعة الأصحاء لهؤلاء المرضى أو يتم اختيار أدوية ذات تأثيرات أخف على الكلية. و كلما كان استقلاب أو إطراح الدواء سريعاً كلما انخفضت نسبته في الدم سريعاً أيضاً .
يتم التخلص من الأدوية بطريقة أو طريقتين عادة
أ- قد يتم استقلابها بتفكيكها أو ربطها مع مادة كيميائية أخرى بحيث تصبح غير فعالة دوائياً . ويحدث ذلك عادة في الكبد باستخدام مواد تدعى خمائر . ولهذه الخمائر خاصة تشجيع تفاعلات كيميائية معينة ، وبعض هذه التفاعلات يختص بإبطال مفعول الأدوية . ولهذا ، فإن الأذى الذي يحدث لخلايا الكبد بسبب المرض قد يؤدي إلى تباطؤ عملية إبطال المفعول . يمكن زيادة أو إنقاص نشاط خمائر الكبد بالأدوية ، وهو أمر له تأثيرات هامة في معالجة المرضى .
هناك اختلافات وراثية بين الأشخاص في سرعة استقلاب بعض الأدوية . يسبب السكساميثونيوم شللاً مؤقتاً في العضلات الإرادية في الأحوال الطبيعية ، لأنه يتم تفكيكه بإحدى الخمائر ، ولكن بعض العائلات تفتقر إلى هذه الخميرة مما يؤدي إلى شلل مديد لدى استعمال هذا الدواء عند أفرادها .
إذا تم إعطاء بعض الأنواع من الأدوية بشكل متكرر فإن عملية الاستقلاب تصبح أكثر
فاعلية ، وهذا يعني أن الحصول على نفس التأثير الدوائي يتطلب جرعات أكبر فأكبر ، ويدعى هذا " نحمل الدواء " .
ب- قد يتم إطراح الأدوية أو مستقلباتها عن طريق الكلية ، فإذا أحدث المرض أذية كلوية فإن الإطراح قد يتأخر مؤدياً إلى تراكم الدواء . نادراً ما يتم إطراح الأدوية عن طريق الرئتين ، لكن هذا الطريق مهم في حالة أدوية التخدير الطيارة .
تمثل سرعة الإطراح العامل الرئيس في تحديد مدة تأثير الدواء والتي يشار إليها بما يسمى " نصف عمر الإطراح " . يتم الحصول على هذا الرقم تجريبياً بإعطاء جرعة واحدة ، وريدياً عادة ، ومعايرة تركيز الدواء في البلازما على فترات . إن الزمن الذي يستغرقه هذا التركيز ليصل إلى النصف يمثل ما يسمى بنصف عمر الإطراح .

* تنبع أهمية علم الديناميكية الدوائية : أنه يدرس العلاقة بين تركيز الدواء وبين الاستجابة الدوائية .
ويعتمد على علم الديناميكية الدوائية وعلم الحركية الدوائية في تحديد نظام الجرعات .
مثال :
بعد إعطاء الدواء تزداد نسبته ضمن المصورة حتى تصل إلى تركيز فعال، لكن سرعان ما يتناقص هذا التركيز مع مرور الوقت نتيجة الاستقلاب و الإطراح.
نسمي التوازن ما بين سرعة الإدخال و سرعة الإطراح حالة التوازن الثابتة : steady state والتي يتم من خلالها حساب أنظمة الجرعات.
- أي أنه حتى يكون الدواء فعّال يجب أن يكون له تركيز محدد ضمن المصورة الدموية ولابد من المحافظة على هذا التركيز بهذه القيمة الثابتة طوال فترة إعطاء الدواء حتى يكون الدواء فعّال ويعطي النتائج المطلوبة و هذه الجرعة تدعى جرعة الصيانة.
- الخلاصة : عندما يدخل الدواء إلى الجسم يخضع لعملية استقلاب و إطراح وبالتالي لابد من الحفاظ على تركيز ثابت ضمن المصورة الدموية وهذا التركيز الفعّال هو الذي يعطي النتائج الدوائية الفعّالة التي يجب المحافظة عليها طول فترة العلاج .

التصفية Clearance
- هو الذي يحدد جرعة المداومة (MD) وهي الجرعة التي تحافظ على التركيز الفعّال للمادة الدوائية ضمن المصورة أو تحافظ على ما يسمى بتركيز الحالة الثابتة .
* سرعة التصفية لها دور كثير مهم في التخلص من الآثار الجانبية للدواء .
- دوماً يجب أن يكون هناك توازن ما بين تركيز الحالة الثابتة وعملية التصفية وهذا التوازن سوف يخلق حد أدنى وحد أعلى للمادة الدوائية يسمى المدى العلاجي للدواء
* ولذلك سوف يتحدد تراكيز فعّالة للمادة الدوائية : التركيز الفعال للمادة الدوائية .
له حد أدنى : دونه يصبح تركيز المادة الدوائية غير فعّال .
له حد أدنى : فعّال لكنه يسبب آثار جانبية ضارة .
* يعتبر الكبد العضو الأكثر استخداماً والأكثر مسؤولية عن استقلاب الدواء بينما معظم الأدوية يتم إطراحها عن طريق الكلية .
- عملية الاستقلاب تكون خاضعة لفعالية أنظيمة موجودة ضمن الخلايا الكبدية ضمن عضيات صغيرة يطلق عليها اسم : النظام الإنزيمي : cytochrome p-45 enzyme system
بعض الأدوية تكون خاضعة لهذا النظام فيكتب عليها p-45 .
عملية التصفية الدوائية The drug clearance
هي عملية التوازن بين التدفق الدموي الموجود بالكبد والتدفق الدموي الموجود بالكلية ونسبة استخراج الدواء . أي أنه دائماً يحدث توازن بين الدواء الداخل إلى الكبد والدواء الخارج من الكلية .

نسبة الاستخراج = عملية التصفية الدوائية = الدخل من إلى الكبد / الخارج من الكلية

حجم الانتشار : Volume of distribution
- مفهوم الانتشار : هو عملية وصول الدواء إلى مختلف أنحاء الجسم والأعضاء لكن حجم الانتشار :
هو الذي يحدد جرعة التحميل وهي الجرعة المطلوبة للحصول على تركيز الحالة الثابتة للدواء بعد إعطاء الدواء مباشرةً .

العمر النصفي T½ Half life
هو الزمن الذي يكون فيه الدواء فعال و الذي يصف فيه تركيز الدواء ضمن المصورة، وهو مهم لتحديد الفواصل الزمنية للجرعات الدوائية. كما أنه يحدد المدى أو الزمن الذي يبقى فيه تركيز المادة الدوائية فعال ضمن المصورة الدموية.

التوافر الحيوي : Bioavailability
هو الذي يحدد مقدار كمية الدواء الحقيقية التي دخلت إلى الدوران الجهازي.
- حتى يكون الدواء فعّال لابد أن يدخل إلى الدوران الدموي ( بواسطة الامتصاص ) وبالتالي إذا أعطينا الدواء بشكل داخل وعائي فهو سوف يصل الدوران بشكل كامل لكن إذا تم إعطاء الدواء بشكل خارج وعائي فهناك جزء من الدواء قد يضيع وبالتالي عند المقارنة بين الجرعة المعطاة والجرعة التي تكون فعلاً فعَّالة بالدوران الدموي تكون أقل ولا تصل إلى 100% .

التوافر الحيوي = الجرعة الموجودة بالدم (بالمصورة) / الجرعة المعطاة للمريض

- وبالتالي هذه النسبة : تساهم في تحديد شكل الجرعة الدوائية . نظراً لأن هناك بعض الأنواع الدوائية التي تتخرب بحموضة المعدة فهي بحاجة إلى تغليف أو تلبيس أحياناً لسبب ما يمكن أن يتخرب هذا التغليف وبالتالي يتخرب جزء من المادة الدوائية وبالنتيجة لا نحصل على الجرعة كاملة.
و كنتيجة شكل الجرعة يساهم في تحديد التوافر الحيوي.