الأنسولين والأدوية الخافضة للسكر الفموية

مقدمة :
إن البنكرياس غدة صماوية تنتج هرمونين ببتيديين هما الأنسولين والغلوكاغون اللذان يلعبان دوراً مهماً في تنظيم الفعاليات الإستقلابية للجسم مما يضمن استقرار مستويات سكر الدم ضمن الحدود الطبيعية.
حيث تحرض المستويات العالية للسكر في المصل زيادة إطلاق الأنسولين من خلايا β البنكرياسية، مما يسهم في تخفيض سكر الدم بتوجيهه على شكل مدخرات إلى داخل الخلايا التي لن تتمكن من أخذ السكر بغياب الأنسولين.
كما يسبب انخفاض سكر المصل نقصاً في إطلاق الأنسولين ويحرض ازدياد إفراز الغلوكاغون من الخلايا α البنكرياسية، مما يسبب تحريك أشكال القدرة المختزنة مثل الغليكوجين والدسم والبروتين والتي أحجار بنائها السكاكر والحموض الدسمة والحموض الأمينية والتي يمكن أن تستخدم لدعم عملية استحداث السكر في الكبد منتجةً الغلوكوز.

الداء السكري :
السكري ليس مرضاً مفرداً بل إنه مجموعة من الأعراض المختلفة التي تشخص جميعها بارتفاع سكر الدم المسبب بنقص الأنسولين المطلق أو النسبي.
أعراض وعلامات داء السكري:
هي كثيرة ويمكن أن نلخصها ب:
1- كثرة البتول , وجود كميات كبيرة من السكر في البول
2- كثرة العطش بسبب طرح كميات كبيرة من الماء في البول
3- جفاف اللسان والفم مع الإعياء الخمول
4- فقدان أو هبوط الوزن
5- إحساس مفرط بالجوع بسبب اختلال التمثيل الغذائي في الجسم.
بشكل عام يقسم السكري إلى قسمين بحسب الحاجة إلى الأنسولين :
1- سكري النمط الأول (المعتمد على الأنسولين) :
يحدث هذا المرض نتيجة عدم قدرة الخلايا البنكرياسية على إفراز الأنسولين لإصابته بالتأذي أو التنخر نتيجةً لتعرضها لغزو فيروسي أو لتأثير السموم الكيميائية ويشكل مرضى هذا النوع من السكري حوالي 10- 20 % من المرضى السكريين وهو غالباً ما يصيب الأطفال والشباب ولا

تتدخل فيه العوامل الوراثية إلا بشكل معتدل. إن العلاج الأساسي لهذا النوع من الداء السكري هو إعطاء الأنسولين خارجي المنشأ لتجنب حدوث الحماض الخلوني Ketocidoses الناتج عن ارتفاع سكر المصل إلى مستويات عالية جداً مما قد يحدث اضراراً جسمانية شديدة وقد يتسبب الحماض الخلوني بفقد الوعي والسبات السكري ومن ثم الوفاة إذا لم يتم تدارك الأمر بالشكل الصحيح.
2- سكري النمط الثاني (غيرالمعتمد على الأنسولين) :
في هذا النمط من السكري يحتفظ البنكرياس بقدرة بعض خلاياه على إفراز الأنسولين ولكن بشكل أقل من حاجة الجسم الفعلية لهذا الهرمون كما أن استجابة الجسم تنخفض للأنسولين. والجدير بالذكر أن هذا النمط يحدث مع تقدم العمر عند المرضى الكهول الذين يبدون تراجعاً واضحاً في عمل الكثير من الأعضاء والوظائف الحيوية في الجسم. إن ما يزيد من احتمال الإصابة بهذا النوع من السكري إضافةً للعمر هو النمط الغذائي حيث يحدث بشكل أكبر عند المرضى البدينين الذين يكثرون من تناول السكريات والنشويات، كما أن العامل الوراثي يتدخل بشدة في زيادة احتمال الإصابة بالسكري غير المعتمد على الأنسولين.
إن نسبة هؤلاء المرضى هي حوالي 80-90 % من مرضى السكري بشكل عام.
إن علاج هذا النوع من السكري يعتمد بالدرجة الأولى على تغيير نمط الحياة (ممارسة الرياضة – التخفيف قدر الإمكان من تناول السكريات والنشويات – تجنب الشدات النفسية ...) كما قد نضطر في بعض الأحيان للمعالجة بخافضات السكر الفموية أو حتى إعطاء الأنسولين في الحالات الشديدة.

الأنسولين :
التركيب :
الأنسولين هو بروتين صغير يتألف من سلسلتين ببتيديتين ترتبطان إلى بعضهما بروابط كبريتية ثنائية وهو مشحون بسلبية شديدة بسبب وجود نسبة عالية من الحموض الأمينية الكاربوكسيلية الثنائية. وبذلك يتمكن من الإرتباط إلى كل البروتينات المشحونة إيجابياً في الدوران وإلى مستقبلات الأنسولين على أغشية الخلية المستقبلة.
المصادر :
يمكن عزل الأنسولين من موارد حيوانية كلحم البقر ولحم الخنزير ويعتبر الأنسولين الخنزيري المصدر أقرب الى الأنسولين البشري من الأنسولين البقري. كما يمكن إعداد الأنسولين بشكل نصف صنعي وذلك بتعديل الأنسولين الخنزيري كيميائياً بحيث يصبح مطابقاً للأنسولين البشري.

إن الأنسولين المستخدم اليوم هو على الأغلب أنسولين مصنع بشكل تركيبي وذلك اعتماداً على تقنية إعادة تكوين ال DNA لدى بعض السلالات الجرثومية كالإيشريشيا كولي بحيث تقوم بإنتاج الأنسولين بدلاً من الذيفانات الجرثومية.
طرق الإعطاء :
الأنسولين بروتين إذا أخذ فموياً فإنه سيتحلل بالسبيل المعدي المعوي لذلك يجب إدخاله بالحقن. ولكن إذا حقن وريدياً فإن عمره سيكون أقل من 9 دقائق لذلك فإنه يحقن عادةً تحت الجلد.
إن الأبحاث الحديثة اليوم تحاول دراسة إمكانية إعطاء الأنسولين بطرق جديدة غير مألوفة تخفيفاً لمتاعب وآلام المرضى الناتجة عن الحقن اليومي المستمر للأنسولين. من هذه الطرق يمكن أن نذكر إمكانية إعطاء الأنسولين على شكل رذاذ بالطريق التنفسي أو إعطاؤه على شكل علكة أو حتى بالطريق الفموي على شكل جزيئات محاطة بمواد تحفظ الأنسولين من تأثير الوسط الهضمي وتضمن وصوله إلى أماكن التأثير.
الأعراض الجانبية :
إن أهم الأعراض الجانبية للأنسولين هي انخفاض سكر الدم الذي قد يؤدي إلى الإغماء أحياناً، كما يظهر بعض المرضى تحسساً تجاه الأنسولين وبعضهم الآخر يبدي ما يدعى بالحثل الشحمي وهو عبارة عن تنكس موضعي للنسيج الشحمي تحت الجلد في مواضع الحقن.
الأنواع :
تتنوع مستحضرات الأنسولين بشكل مبدئي في وقت بداية تأثيرها ومدة فعاليتها، ويعود هذا في جزء كبير منه إلى حجم وتركيب بلورات الأنسولين في المستحضرات فكلما أصبح الأنسولين أقل انحلالاً يصبح ذو تأثير أطول. بشكل عام نميز ثلاثة أنواع من مستحضرات الأنسولين هي :
1- مستحضرات الأنسولين سريعة التأثير :
وهي بشكل عام الأنسولين المبلورعلى شكل أملاح الزنك، ويمكن لهذا المركب أن يعطى وريدياً في الحالات الطارئة حيث يخفض السكر خلال دقائق.
أضيف حديثاً لهذا الصنف الأنسولين ليسبرو (وهو أنسولين بشري معدل ذو تأثير سريع) والأنسولين أسبارت.
2- مستحضرات الأنسولين متوسطة التأثير :
وهو أنسولين متجانس ويدعى إيزوفان وهو عبارة عن معلق الأنسولين مع البروتامين وهو لايعطى بالحقن الوريدي وإنما فقط بالحقن تحت الجلد .
3- مستحضرات الأنسولين مديدة التأثير :

وهو الأنسولين المعلق مع كل من الزنك والبروتامين، وهو ذو انحلالية ضعيفة لذلك له بداية تأثير متأخرة ومدة تأثير مديدة.
4- مستحضرات الأنسولين المختلطة :
وتسمى بالأنسولين ثنائي الطور، وهو خليط من الأنسولين الذواب مع الأنسولين المتجانس.


خافضات السكر الفموية (ORAL HYPOGLYCAEMIC THERAPY) :
رغم أن آليات تأثير هذه الأدوية مختلفة فإن معظمها يعتمد على تأمين الأنسولين داخلي المنشأ وهي لذلك ليس لها أي تأثير خافض لسكر الدم عند المرضى المصابين بالنمط 1 من الداء السكري. كانت مجموعة السلفونيل يوريا والبيغوانيد أساس المعالجة لسنوات عديدة لكن يتوافر حالياً أدوية جديدة مثل الأدوية المعززة للأنسولين وهي مجموعة الثيازوليدينديونThiazolidinediones ومثبطات ألفا-غلوكوزيداز التي تؤخر هضم السكريات وامتصاص الغلوكوز ومنظمات الغلوكوز الأكلي التي تنبه إفراز الأنسولين داخلي المنشأ.

أولاً- مجموعة السلفونيل يوريا SULPHONYLUREAS:
آلية التأثير:
إن التأثير الرئيسي لمركبات السلفونيل يوريا يعتمد على تنبيه تحرير الأنسولين من خلية بيتا البنكرياسية لكن لها أيضاً تأثيرات خارج البنكرياس خاصة في إنقاص تحرير الغلوكوز من الكبد.
استطبابات الاستخدام :
تفيد مجموعة السلفونيل يوريا في معالجة المرضى غير البدينين المصابين بالنمط 2 من الداء السكري الذين يفشلون في الاستجابة للحمية لوحدها. ورغم أن مجموعة السلفونيل يوريا سوف تخفض تركيز غلوكوز الدم عند المرضى البدينين المصابين بالنمط 2 من الداء السكري فإن مثل هؤلاء المرضى يجب أن يعالجوا طاقياً Energetically في المرحلة الأولى عن طريق الوسائل القوتية لوحدها حيث أن المعالجة بمركبات السلفونيل يوريا غالباً ما تترافق مع زيادة الوزن التي تزيد المقاومة للأنسولين وتفاقم في النهاية العجز الكلي. وهذا يؤدي إلى فشل الاستجابة للأدوية الثانوية وترقي الحالة إلى المعالجة بالأنسولين. إن الاختلافات الرئيسية بين مركبات مجموعة السلفونيل يوريا يكمن في فعاليتها ومدة تأثيرها وكلفتها.لا
يعتبر التولبوتاميد Tolbutamide أخف أدوية الجيل الأول من مركبات السلفونيل يوريا، وهو جيد التحمل جداً ونادراً ما يسبب تفاعلات سمية وفترة تأثيره قصيرة نسبياً. يعطى التولبوتاميد عادة كل 8 أو
12 ساعة وهو دواء مفيد عند الكهول الذين يكون خطر وعواقب نقص سكر الدم المحرض لديهم كبيراً.
أما بالنسبة للجيل الثاني من مركبات السلفونيل يوريا فإن الغليكلازيد Gliclazide والغليبيزيد Glibizide يسببان تأثيرات جانبية قليلة ولكن يميل الغليبنكلاميد Glibenclamide لإحداث نقص سكر دم شديد لذلك يجب تجنب استخدامه عند الكهول.
إن المستحضرات الجديدة مديدة التأثير مثل الغليمبيريد Glimepiride والشكل بطيء التحرر Modified-Release من الغليكلازيد يمكن إعطاؤها مرة واحدة يومياً دون زيادة واضحة في خطر حدوث نقص سكر الدم. تكون الاستجابة للجرعة في كل مركبات السلفونيل يوريا أكثر فعالية في الجرعة المنخفضة، وإن زيادة الجرعة إلى مستوياتها العظمى لا يؤدي إلا إلى فائدة قليلة في التأثير الخافض لسكر الدم. يمكن للعديد من الأدوية أن تقوي التأثير الخافض لسكر الدم لمركبات السلفونيل يوريا مثل الساليسيلات والفنيل بوتازون والأدوية المضادة للفطور وذلك عن طريق إزاحتها من أماكن ارتباطها مع بروتين البلازما.

ثانياً- مجموعة البيغوانيد :
إن الميتفورمين Metformin هو البيغوانيد الوحيد المتوافر. تم إظهار فائدة الميتفورمين على المدى الطويل في دراسة السكري الاستباقية التي أجريت في المملكة المتحدة (UKPDS) لكنه أقل استخداماً من مركبات السلفونيل يوريا بسبب الحدوث العالي للتأثيرات الجانبية خاصة الأعراض المعدية المعوية. آلية التأثير:
لم تحدد بعد الآلية الدقيقة لتأثير الميتفورمين. وليس له تأثير خافض لسكر الدم عند الأشخاص غير المصابين بالداء السكري. أما في حالة الداء السكري فهو يزيد التحسس للأنسولين وقبط الغلوكوز المحيطي وهناك بعض الأدلة على أنه يضعف امتصاص الغلوكوز من الأمعاء ويثبط استحداث السكر الكبدي. ورغم أن إفراز بعض الأنسولين داخلي المنشأ أمر ضروري لحدوث تأثير الميتفورمين الخافض لسكر الدم فإنه لا يزيد إفراز الأنسولين ولا يسبب نقص سكر الدم.
استطبابات الاستخدام :
لا يترافق إعطاء الميتفورمين مع زيادة وزن الجسم ولذلك فهو مفضل عند المريض البدين. إضافة لذلك فإن تأثير الميتفورمين الخافض لسكر الدم تآزري مع تأثير أدوية السلفونيل يوريا وبالتالي يمكن المشاركة بين الدواءين عندما يثبت أن أياً منهما لوحده غير كاف. يعطى الميتفورمين مع الطعام كل8-12 ساعة وتكون جرعة البدء المعتادة 500 ملغ كل 12 ساعة وتزاد تدريجياً حسب الحاجة حتى جرعة عظمى تصل إلى 1 غ كل 8 ساعات.
يعتبر استخدام الميتفورمين مضاد استطباب عند المرضى المصابين باعتلال الوظيفة الكلوية أو الكبدية كذلك عند المرضى الذين يتناولون كمية كبيرة من الكحول بسبب زيادة خطر حدوث الحماض اللبني عندهم بشكل كبير. يجب إيقاف الدواء بشكل مؤقت على الأقل إذا حدث لدى المريض حالة طبية خطيرة أخرى خاصة تلك التي تسبب صدمة شديدة أو نقص تأكسج الدم ويجب في هذه الحالة استبداله بالعلاج بالأنسولين.

ثالثاً - مثبطات ألفا-غلوكوزيداز:
تؤخر مثبطات ألفا-غلوكوزيداز امتصاص السكريات من الأمعاء عن طريق التثبيط الانتقائي لإنزيمات الداي سكاريداز. يتوافر من هذه المجموعة كل من الأكاربوز Acarbose والميغليتول Miglitol وهما يؤخذان مع كل وجبة. إن كلا الدواءين يخفضان سكر الدم بعد الأكلي ويحسنان بشكل بسيط ضبط سكر الدم عموماً، ويمكن إشراكهما مع السلفونيل يوريا. إن التأثيرات الجانبية الرئيسية هي التطبل وانتفاخ البطن والإسهال.

رابعاً- مجموعة الثيازوليدنيديون :
إن هذه الأدوية الجديدة (تدعى أيضاً أدوية TZD أو شادات PPAR-alpha أو الغليتازونات) تربط وتفعّل Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-alpha وهو مستقبل نووي ينظم عملية التعبير عن عدة جينات مسؤولة عن الاستقلاب ويعمل عن طريق تعزيز أعمال الأنسولين داخلي المنشأ.

خامساً- مجموعة الميغليتينيد ومشتقات الحموض الأمينية:
إن هذه الأدوية منظمات فموية للغلوكوز الأكلي. ينبه الريباغلينيد Repaglinide إفراز الأنسولين داخلي المنشأ بشكل مباشر وهو يؤخذ قبل الطعام مباشرة، ويعتبر أقل إحداثاً لنقص سكر الدم من مركبات السلفونيل يوريا. أما الناتيغلينيد Nateglinide فله طريقة عمل مشابهة وهو ينشط الطور الأول من إفراز الأنسولين ويوصف مع الميتفورمين.

سادساً - المعالجة المشتركة بالأدوية الخافضة لسكر الدم الفموية والأنسولين:
إن المرضى بالداء السكري الذين يحتاجون لزيادة جرعات السلفونيل يوريا أو البيغوانيد سواء كل لوحده أو بالمشاركة مع بعضهما أو مع الثيازوليدينديون يمكن إعطاؤهم جرعة وحيدة من الأنسولين متوسط
التأثير (الإيزوفان Isophane عادة) عند النوم وهذا قد يحسن ضبط السكر ويؤخر تطور قصور خلايا بيتا البنكرياسية الصريح، إن الأنسولين خارجي المنشأ يثبط نتاج الغلوكوز الكبدي أثناء الليل ويخفض
سكر الدم على الريق. لا تفيد هذه المعالجة عند المرضى السكريين الذين ليس لديهم إفراز متبق من الأنسولين داخلي المنشأ أي أولئك الذين يكون الببتيد-C عندهم سلبياً.
لقد تبين أن إشراك أنسولين الإيزوفان عند النوم مع الميتفورمين هو النظام العلاجي الأقل احتمالاً أن يحرض زيادة الوزن. وبالنسبة للمرضى الذين يقتربون من الفشل الثانوي للدواء الفموي فإن هذه الطريقة تشكل مدخلاً بسيطاً وفعالاً للمعالجة الذاتية Self-Treatment بالأنسولين مع خطر قليل لحدوث نقص سكر الدم.