أمفوتيريسين (Amphotericine B)

dr.joan

أمفوتيريسين B (Amphotericine

أمفوتيريسين B لأجل الاستعمال الحقنـي parenteral

الصيغة الجزيئية Molecular formula: C47H73NO17
الكتلة الجزيئية النسبية Relative molecular mass: 924.1
الصيغة المبيانية Graphic formula:

[IMG]http://www.syrianclinic.com/pha/images/pharmaceutical chemistry/Amphotericine.jpg[/IMG]

الوصف Description: مسحوق بلون أصفر إلى برتقالي؛ عديم الرائحة تقريباً.
الذوبانية Solubility: غير ذواب عملياً في الماء والإيثانول (750~ غ/ل) TS والتولوين R والأثير R؛ ذواب في 200 جزء من ثنائي ميثيل فورماميد R وفي 20 جزءاً من ثنائي ميثيل سلفوكسيد R, شحيح الذوبان في الميثانول R.
الفئة Category: دواء مضاد الفطريات.
التخزين Storage: يجب حفظ الأمفوتيريسين B في حاوية مغلقة بإحكام, محمية من الضوء, ومخزنة بدرجة حرارة بين 2 و8 م°.
التوسيم Labelling: تشير التسمية أمفوتيرسين B لأجل الاستعمال الحقنـي إلى أن المادة تستجيب إلى المتطلبات المعدّلة والإضافية لأجل الأمفوتيريسين B ويمكن أن تستعمل في الإعطاء حقناً.
معلومات إضافية Additional information : يتدرَّك الأمفوتيريسين B, حتـى في غياب الضوء, بالتدريج عند التعرض لرطوبة الجو, ويصبح التفكك أسرع في درجات الحرارة المرتفعة. وفي المحاليل المخفَّفة فهو حساس للضوء ويتعطل فعله عند القيم المنخفضة من الباهاء (pH).

المتطلبات REQUIREMENTS

المُتطلب العام General requirement : يحتوي الأمفوتيريسين B على مالا يقل عن 750 مكروغرام في كل 1ملغ, محسوبة بالرجوع إلى المادة المجفَّفة.
اختبارات الهوية Identity tests :
A: يذاب 25 ملغ في 5 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد R, يضاف كمية كافية من الميثانول R ليعطي حجماً بقدر 50 مل, ويخفَّف 2.0 مل منه إلى 200 مل بالميثانول R. يُبدي طيف الامتصاص للمحلول الناتج, عندما يلاحظ بأطوال الأمواج بين 300 نانومتر و450 نانومتر, ثلاث ذرى أعظمية بأطوال أمواج من قرابة 362 نانومتر, 381 نانومتر, 405نانومتر. وأن نسبة التماصّ لطبقة بثخانة 1 سم بطول الموجة 362 نانومتر إلى التماص بطول الموجة 381 نانومتر هي قرابة 0.6؛ نسبة التماصّ بطول الموجة 381 نانومتر إلى التماصّ بطول الموجة 405 نانومتر هي قرابة 0.9.
B: يُذاب قرابة 1 ملغ في 2.0 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد R ويُدخل 5 مل من حمض السلفوريك (1440~ غ/ل) TS ليشكل طبقة في أسفل الأنبوب؛ تتكون فوراً حلقة زرقاء عند تماس سطحي طبقتـي السائلين. يمزج السائلان؛ ينتج لون أزرق شديد. يُضاف 15 مل من الماء ويمزج؛ يتبدّل لون المحلول إلى الأصفر الباهت.
الرماد المُسلفت Sulfated ash: لا يزيد عن 30 ملغ/غ.
الفقد بالتجفيف Loss on drying : يجفَّف حتـى الوزن الثابت بدرجة حرارة 60 م° تحت ضغط منخفض (لا يزيد عن 0.6kpa أو قرابة 5mm زئبق)؛ لايفقد أكثر من 50ملغ/غ.
المحتوى من رباعيات الروابط المضاعفة Content of tetraenes: يذاب 0.05 غ, موزونة بمضبوطية, في 5 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد R, ويضاف كمية كافية من الميثانول R لإعطاء حجم بقدر 50 مل؛ يخفَّف 4 مل إلى 50 مل بالميثانول R (محلول A). من أجل المحاليل المرجعية يذاب بالمشابهة 0.05 غ، موزونة بمضبوطية, من الأمفوتيريسين B RS بدلاً من المادة قيد الفحص (محلول . يحضر لاحقاً محلول من 25 ملغ من النيستاتين Nystatin RS, موزونة بمضبوطية, في 25 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد R, ويضاف كمية كافية من الميثانول R لإعطاء حجم بقدر 250 مل؛ يُخفَّف 4 مل إلى 50 مل بالميثانول R (محلول C).
تُقاس التماصَّات من خلال طبقة بثخانة 1سم للمحاليل A وB وC بأطوال أمواج أعظمية تقيس قرابة 282 نانومتر و304 نانومتر, باستخدام محلول شاهد blank مؤلف من 5 مل من ثنائي ميثيل سلفوكسيد R مُخفَّف إلى 50 مل بالميثانول R, 4 مل منه تُخفَّف مرة أخرى إلى 50 مل بالميثانول R.
يُحسب التماصّ للمحاليل A وB وC بطول كلتا الموجتين ومن ثم تطبق الصيغة التالية: F+1000(B1A2-B2A1)/(C2B1-C1B2), إنّ A1 وA2 هما الـ للمادة المفحوصة بطول الموجة 282 نانومتر والموجة 304 نانومتر, على التوالي, B1 وB2 هما الـ للأمفوتيرسين B RS بطول الموجة 282 نانومتر والموجة 304 نانومتر, على التوالي, C1 وC2 هما الـ للنيستاتين RS بطول الموجة 282 نانومتر والموجة 304 نانومتر, على التوالي, وF هي المحتوى المصَّرح عنه لرباعيات الروابط في الأمفوتيرسين B RS؛ المحتوى من رباعيات الروابط المضاعفة في المادة المفحوصة لا يزيد عن 150 ملغ/غ.
المُقايَسة Assay: يُسحن 0.060 غ مع ثنائي ميثيل فورماميد R ويُضاف، مع الخضّ shaking, كمية كافية من ثنائي ميثيل فورماميد R لإعطاء حجم بقدر 100 مل. ثم يُخفّف 10 مل إلى 100 مل بوساطة ثنائي ميثيل فورماميد R وتطبق المقايسة الموصوفة تحت عنوان "المقايسة المكروبيولوجية للمضادات الحيويةMicrobiological assay of antibiotics" (المجلد 1, الصفحة 145), باستخدام السُّكيراء الجعَوية Saccharomyces cerevisiae (NCTC 10716 or ATCC 9763) ككائن حي الاختبار, وسط زرع Cm3 ذي باهاء (pH) نهائي من 6.1, دارئة فُسفات عقيمة ذات باهاء (pH) 10.5 ، TS1, ومحلول بتركيز مناسب من الأمفوتيريسين B (عادة بين 0.5 و10.0 مكروغرام/مل), ويُحضن بدرجة حرارة بين 33-29 م°. دقة المقايسة هي أن لا تكون فيها الحدود المعتمدة fiducial limits للخطأ للفاعلية المقدَّرة (P=0.95) estimated potency أقل من %95ولا أكثر من %105 من الفاعلية المقدَّرة. وأن لا يكون الحد المعتمد العلوي للخطأ للفاعلية المقدَّرة (P=0.95) أقل من 750 مكروغرام/ملغ, محسوبة بالرجوع إلى المادة المجفَّفة.

متطلبات إضافية لأجل الأمفوتيريسين B المعد للاستعمال الحقنـي

Additional require ments for Amphotericin B for Parenteral use

يستجيب إلى الأُفرودة الخاصة بـ" المستحضرات الحقنية Parenteral preparations" (انظر المجلد 4, الصفحة 56).
الرماد المسلفت Sulfated ash: لا يزيد عن 5.0 ملغ/غ.
المحتوى من رباعيات الروابط المضاعفة Content of tetraenes : لا يزيد عن 100 ملغ/غ.
الذيفانات الداخلية الجرثومية Bacterial endotoxins : يُطبق الاختبار الموصوف تحت عنوان "الاختبار لأجل الذيفانات الداخلية Test for bacterial endotoxins" (المجلد 5، الصفحة 30 في الطبعة الإنجليزية)؛ لا يحتوي أكثر من 0.9 وحدة دولية من الذيفان الداخلي RS في كل 1 ملغ.