مثبطات نظائر أنزيم فوسفو دي إستراز Phosphodiesterase Isoenzymes Inhibitors

dr.joandr.joan عضو ماسي
تم تعديل 2008/10/14 في علم الأدوية Pharmacology
مثبطات نظائر أنزيم فوسفو دي إستراز
Phosphodiesterase Isoenzymes Inhibitors

تركز الأبحاث منذ عام 1990 حول أنزيم فوسفو دي استراز PDE وقد تم نتيجتها التعرف على العديد من النظائر لهذا الأنزيم .
لكن أولاً دعونا نستذكر وظيفة هذا الأنزيم والوسائط الحيوية الكيميائية التي يعمل عليها :
حيث عرفنا سابقاً أنه يوجد نوعان من الوسائط الحيوية الكيميائية في الجملتين الودية ونظيرة الودية وهي : cAMP وَ cGMP
  1. الوسيط الحيوي أدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي cAMP : وهو الوسيط الكيميائي في مستوى الجملة العصبية الودية ، ويصطنع اعتباراً من ATP بتفاعل يحفزه أنزيم الأدنيليل سيكلاز ، وبعد قيامه بعمله يستقلب بواسطة أنزيم فوسفو دي استراز PDE إلى مركب خطي هو َ5-AMP .
  2. الوسيط الحيوي غوانوزين أحادي لفوسفات الحلقي cGMP : وهو الوسيط الكيميائي في مستوى الجملة العصبية نظيرة الودية ، ويصطنع اعتباراً من GTP بتفاعل يحفزه أنزيم الغوانيليل سيكلاز ، وبعد قيامه بعمله يستقلب بواسطة أنزيم فوسفو دي استراز نفسه إلى مركب خطي هو َ5-GMP .
تقسم مثبطات الأنزيم فوسفو دي استراز إلى مثبطات نوعية ومثبطات غير نوعية .
أولاً – مثبطات فوسفو دي استراز غير النوعية :
وقد تم اكتشاف العديد من هذه المركبات : أهمها قلويدات الكزانتين و[URL="http://www.mbjabri.8k.com/pharmarabia/centralanalgesic.htm#تشنج"]البابافرين[/URL] ………… وتعني عبارة غير نوعية أنها تقوم بتثبيط جميع نظائر أنزيم PDE والتي يبلغ عددها سبعة نظائر من PDE1 إلى PDE7 .
ثانياً – مثبطات النظائر الأنزيمية للفوسفو دي استراز النوعية :
1- نظير الأنزيم PDE1 : وهو المسؤول عن تنظيم ارتباط شوارد الكالسيوم++Ca مع الكالموديولين Calmodulin ، والذي ينتج عنه مركب فعال يدعى كالسيوم كالموديولين Ca – Calmodulin ، يتم هذا الارتباط بمعدل 4 شوارد كالسيوم مع جزيء واحد من كالموديولين ، ولهذا النظير دور في إحداث توسع الأوعية الدموية وذلك من خلال إماهة cGMP و cAMP في الأوعية الدموية والجملة العصبية المركزية .
وقد تم اكتشاف مثبط نوعي واحد لنظير الأنزيم PDE1 وهو مركب يعرف بـ فينبوسيتين Vinpocetin والذي يعتقد أن له دوراً في توسيع الأوعية الدموية الدماغية .
2- نظير الأنزيم PDE2 : وهو المسؤول عن إماهة cAMP وتحوله إلى َ5-cAMP وبالتالي يرتفع cGMP ، وحتى الآن لم يكتشف المثبط النوعي لهذا النظير .
3- نظير الأنزيم PDE3 : مثبطات PDE3 تثبط PDE 3 المسؤول عن إماهة cAMP U ارتفاع cAMP يرافقه انخفاض cGMP وبالتالي زيادة قلوصية القلب .
مثبطاته عديدة وهامة تستخدم كبدائل لمركبات الديجيتال ذات السمية الشديدة وهامش الأمان الضيق وهي :
  1. مركب ميلرينون Milrinon : ويعرف تجارياً بـ® Primocor وهو مثبط نوعي لنظير الأنزيمPDE3 ، يعطى بجرعة أولية 50 مكغ/كغ من وزن الجسم ثم يتم إعطاؤه بجرعة محافظة تقدر بـ 0.25 –1 مكغ/كغ من وزن الجسم .
  2. مركب أمرينون Amrinon : ويعرف تجارياً بـ® Inocor وهو مثبط نوعي لنظير الانزيم PDE3 يعطى بجرعة أولية ½ مكغ/كغ من وزن الجسم ؛ ثم يعطى بعد ذلك عن طريق التسريب الوريدي بمعدل 2-20 مكغ/كغ من وزن الجسم
وكلا المركبين السابقين من مشتقات الباي بيريدين وهما يعملان على زيادة قلوصية القلب ويستخدمان في معالجة استرخاء القلب الاحتقاني واسترخاء البطين الأيمن وفي استرخاء البطين الأيسر وفي ضخامة القلب الشديدة وذلك كبديل عن مركبات الديجيتال . نصف العمر البيولوجي لها هو من 30-60 دقيقة .
  1. مركب بيموبندان Pimobendan : وهو من المثبطات النوعية لنظير الأنزيم PDE3 ، وله تأثير موسع قصبي ومرخي للعضلات الملساء المحيطة بالقصبات .
  2. مركب إينوكسيمون Enoximon : مثبط نوعي لـ PDE3 وله تأثير مثبط لتكدس الصفيحات الدموية ومنشط لعملية انحلال الدهون .
  3. مركب فسنارينون Vesnarinon : مثبط نوعي لـ PDE3 في مستوى الكليةوعضلة القلب ، وهو يزيد من قلوصية العضلة القلبية وذلك بتنشيط وفتح قنوات الصوديوم والبوتاسيوم والكالسيوم ويعمل على رفع الكالسيوم داخل الألياف العضلية القلبية مما يؤدي إلى زيادة قلوصية هذه الألياف ، وتعليل ذلك أن شوارد الكالسيوم تتحد مع جزيء كالموديولين لتشكيل مركب فعال يدعى كالسيوم كالموديولين الذي يقوم بتنشيط أنزيم MLCK Myosine Light Chain Kinase الذي بدوره ينشط التفاعل بين الأكتين والميوزين وبالتالي يزيد قوة التقلص ، كما يعمل على زيادة وتطاول مدة الفعل الكموني وهو تأثير مشابه للديجيتال .
كما يتواجد PDE3 في مستوى الأبهر والصفيحات الدموية ويحدث مركب Vesnarinon تثبيطاً له بمعدل أقل بعشر مرات من التثبيط الذي يحدثه في مستوى العضلة القلبية .
4- نظير الأنزيم PDE4 : وهو مسؤول عن إماهة cAMP بشكل خاص ، والمركب المثبط النوعي له هو مركب الروليبرام Rolipram وهو يقوم برفع نسبة cAMP وتنبيه مستقبلات b2 في مستوى العضلات الملساء المحيطة بالقصبات والأوعية الدموية مما يؤدي إلى توسعها ، كما أن له تأثير مثبط لإفراز حمض كلور الماء HCl في مستوى المعدة .
5- نظير الانزيم PDE5 : وهو مسؤول عن إماهة cGMP بشكل خاص ، والمثبطات النوعية لهذا النظير الأنزيمي هي :
  1. مركب زابريناست Zaprinast : وهو من المركبات المثبطة لتكدس الصفيحات الدموية وبالتالي فهو من المركبات المميعة للدم ويماثله مركب دي بيريدامول Dipyridamole .
  2. مركب سلدنافيل سترات Sildenafil Citrate : المعروف تجارياً باسم [URL="http://www.mbjabri.8k.com/pharmarabia/pde.inhibitors.htm#سلدنافيل"]الفياغرا ® Viagra[/URL] وهو مثبط نوعي لنظير الأنزيم PDE5 الموجود في مستوى العضلات الملساء لأوعية الجسم الكهفي للقضيب ، وبالتالي فإن استخدام السلدنافيل سيترات ( الفياغرا) سوف يثبط PDE5 بشكل نوعي مما يرفع نسبة cGMP في مستوى أوعية الجسم الكهفي للقضيب فتتوسع وتتحسن التروية الدموية وينتعظ القضيب ، وهو يستخدم لمعالجة نقص القدرة الجنسية عند الذكور فقط ولم تثبت له فاعلية عند الإناث .
6- نظير الأنزيم PDE6 : يوجد في شبكية العين ، وهو مسؤول عن تنظيم رؤية الألوان وخاصة اللونين الأخضر والأزرق ، ويعتبر مركب السلدنافيل من المثبطات النوعية الضعيفة لنظير الأنزيم PDE6 حيث يعتبر بشكل رئيسي من مثبطات PDE5 ويقوم بتثبيطها بقوة أكثر بعشر مرات من تثبيطه لـ PDE6 ، وإن تثبيط PDE6 بالسلدنافيل يؤدي إلى حدوث اضطرابات في الرؤية وخلل في تمييز الألوان وخاصة اللونين الأخضر والأزرق ، ويعلل ذلك بأنه توجد في شبكية العين مستقبلات ضوئية Photoreceptors ولونية خاصة يقوم PDE6 بتنظيم عملها وبالتالي يسمح بتمييز الأخضر والأزرق .
7- نظير الأنزيم PDE7 : وهو مسؤول عن إماهة cAMP ويوجد في العضلات الهيكلية والعضلة القلبية والكلية ، وما يزال البحث جارياً لاكتشاف المثبطات النوعية الخاصة به .
مركب السلدنافيل سيترات Sildenafil Citrate أو ما يعرف بالفياغرا:
أحدث ضجة كبيرة عام 1997 ، وقد تم اكتشاف التأثير الناعظ للقضيب لمركب الفياغرا في سياق البحث عن مركبات بديلة عن الديجوكسين من قبل باحث فرنسي يعمل في معمل فايزر في U.S.A [FONT=Courier New (Arabic)]واسمه رونالد فيراغ [/FONT]Roland Virag و بتحوير اسمه اشتقت كلمة Viagr.
وهو يتميز بأنه مركب ( غير هرموني ) ليس له تأثير منشط للرغبة الجنسية وإنما يعمل على زيادة انتعاظ القضيب بعد الإثارة الجنسية والتي دونها لا يحدث انتعاظ للقضيب .
الآلية الفيزيولوجية السوية لانتعاظ القضيب والإثارة الجنسية :
تتم الآلية الفيزيولوجية لانتعاظ القضيب وفق ما يلي :
تؤدي الإثارة الجنسية إلى تنشيط أنزيم (Nitic Oxide Synthetase ( N.O.Sالذي يحول الحمض الأميني L- أرجنين إلى الوسيط الحيوي ( Nitric Oxide(N.O وبالتالي يزداد تشكل NO الذي يقوم بتنشيط الغوانيليل سيكلاز الذي يؤدي لتشكل cGMP اعتباراً من GTP في مستوى الجسم الكهفي للقضيب فترتفع نسبة cGMP هنالك .
يقوم cGMP بتنشيط أنزيم هو البروتين كيناز المعتمد على PKG ) cGMP) الذي يقوم بتثبيط أنزيم MLCK وبالتالي يتثبط الارتباط بين الأكتين والميوزين مما يؤدي لحدوث ارتخاء عضلي في العضلات الملساء المحيطة بالشرايين الموجودة في الجسم الكهفي والأسفنجي للقضيب التي تكون في الحالة السوية منقبضة في حين تكون الأوردة متوسعة ومحتقنة .
توسع الأوعية السابقة يؤدي إلى زيادة تدفق الدم إلى الجسمين الكهفيين وامتلائهما بالدم الذي يعاق تصريفه من جهة أخرى عبر الضغط على أوردة ظهر القضيب ، مما يؤدي زيادة إلى نعوظ القضيب .
آلية تأثير مركب الفياغرا ( السلدنافيل سترات ) :
يقوم السلدنافيل سترات بتثبيط نوعي لنظير الأنزيم PDE5 الموجود في العضلات الملساء لأوعية الأجسام الكهفية ، مما يؤدي إلى تثبيط التفاعل الذي يستقلب cGMP إلى مركب خطي
هو َََََََََََََ5ًََََُ-GMP وبالتالي يرتفع مستوى cGMP الذي يؤدي إلى زيادة تدفق الدم في الشرايين وزيادة النعوظ .
الحرائك الدوائية للفياغرا :
  1. مرحلة الامتصاص : يمتص مركب السلدنافيل سترات بسرعة من الأمعاء ويصل للتركيز الأعظمي في البلازما بعد حوالي 60 دقيقة من تناوله عن طريق الفم بالجرعة المتوسطة وبشكل عام ( 30-120 دقيقة ) .
  2. مرحلة التوزع والانتشار : يبلغ حجم التوزع الدوائي للسلدنافيل سترات 105 لتر ويتطلب من 1-2 ساعة للوصول إلى التركيز العلاجي الفعال .
  3. مرحلة الاستقلاب : يخضع مركب السلدنافيل سترات لنظام الاستقلاب من الدرجة الأولى ، حيث أن ازدياد تركيز السلدنافيل في البلازما يؤدي إلى زيادة معدل استقلابه والتصفية الكلوية والكبدية له، ويستقلب هذا المركب بتفاعل الاكسدة وبنزع جذر المثيل إلى مركب يدعى Desmethyl Sildenafil ويحفز هذا التفاعل نوعان من الأنزيمات هما : CytP450 3A4 وبشكل أقل CytP450 2C9 ولمركب الديس ميثيل سلدنافيل فعالية في تثبيط PDE5 بمعدل 50% .
  4. مرحلة الانطراح : ينطرح مركب Desmethyl Sildenafil بشكل أساسي عن طريق البراز ( 80% ) وكميات صغيرة منه تنطرح عن طريق البول ( 13% ) ونسبة ضئيلة جداً منه تنطرح عن طريق السائل المنوي ( 1% ) .
أما عند المتقدمين بالعمر لوحظ أن نسبة الانطراح والتصفية الكلوية والكبدية لمركب السلدنافيل ومستقلبه تنخفض حتى 40% من المستوى الطبيعي للانطراح عند الشباب .
أما في حالات القصور الكبدي والكلوي الشديد يلاحظ نقص في عمليات التصفية الكبدية والكلوية وينجم عن ذلك زيادة تركيز الجزيئات الحرة من السلدنافيل وتطاول مدة التأثير ، ولوحظ أنه يحدث زيادة في السطح تحت التركيز A.U.C إلى حوالي 80% من السطح تحت التركيز عند الشباب الطبيعيين الأصحاء .
تبين الدراسات التي أجريت على 3000 شخص يعانون من نقص القدرة الجنسية وأعمارهم تتراوح من 19-87 سنة بأن السلدنافيل يعطي نتائج عالية الإيجابية مقارنة مع الدواء الغفل أو الموهم Placebo ( وهو عبارة عن نشاء و لاكتوز ولا يحوي مواد دوائية ) وذلك بنسبة 83% .
الاستعمالات السريرية للسلدنافيل سيترات(الفياغرا) :
يستخدم السلدنافيل في معالجة نقص القدرة الجنسية الناجمة عن أحد الأمراض التالية :
1- أذيات النخاع الشوكي . 2- الداء السكري .
3- ارتفاع الضغط الشرياني . 4- أمراض الأوعية المحيطية ومنها داء رينو .
5- أمراض الأوعية الإكليلية . 6- حالات الاكتئاب .
7- استئصال غدة البروستات .
تحضيره وطريقة استعماله :
يحضر السلدنافيل على شكل أقراص 25 – 50 – 100 ملغ ذات لون أزرق تعرف باسم الماسة الزرقاء السحرية The Blue Magic Diamond يعطى 50 ملغ قبل الممارسة الجنسية بساعة واحدة ولا يجوز تناول أكثر من 100 ملغ يومياً.
تشمل مكونات الحبة ما يلي:السللوز ذا البلورات الدقيقة فائقة النعومة – كروسكار سيللوز – هيدروكسي بروبيل مثيل سللوز – ثاني أوكسيد التيتانيوم – فوسفات الكالسيوم الثنائية اللامائية – ترياسيتين – شمعات المغنزيوم – مادة ملونة تعطي اللون الأزرق تعرف بـ FDC2 ( ألومنيوم ليك ) .
مضادات الاستطباب والمحاذير لاستخدام السلدنافيل سترات :
  1. لا يجوز إعطاء السلدنافيل للأشخاص الذين يتحسسون له أو لأحد مكونات الحبة سابقة الذكر.
  2. لا يجوز مشاركة السلدنافيل سترات مع المركبات التي تعمل على زيادة الوسيط N.O أو cGMP المستخدمة في معالجة الذبحة الصدرية كالنتروغليسيرين والإيزوسوربيد دي نترات وصوديوم نتروبروسايد لأنها تعمل على زيادة نسبة الوسيط N.O وبالتالي زيادة نسبة cGMP وبالتالي زيادة التأثير الدوائي للسلدنافيل الذي يؤدي إلى توسع وعائي شديد وهبوط الضغط الشرياني وحدوث صدمة دورانية قد تودي بحياة الشخص ( توفي في مصر 6 أشخاص وفي الخليج 10 أشخاص ) .
  3. لا يجوز استخدامه عند المرضى المصابين بتشوهات عضوية تشريحية في القضيب ، كتزوي القضيب أو المصابين بتليف الجسم الكهفي للقضيب أو المصابين بداء بيروني Peyronis Disease .
  4. لا يجوز استخدامه في حالة الإصابة بالنعوظ المؤلم والناجم عن بعض الأمراض كفقر الدم المنجلي والورم النقوي المتعدد ( النقيوم المتعدد ) وسرطان الدم .
  5. لا يجوز استخدامه عند المرضى المصابين بالتهاب الشبكية الصباغي وهو مرض وراثي له علاقة باختلال النظير الأنزيمي PDE6 .
  6. لا يجوز استخدامه مع المركبات المميعة للدم كالوارفرين والديكومارول لأنه يدعم ويؤازر الفعل المميع للدم بهذه المركبات ، ولكن تداخل السلدنافيل سترات مع الساليسيلات لم يؤد إلى أي نتائج خطيرة .
  7. لا يجوز استخدام السلدنافيل إلا بعد وضع تشخيص دقيق لنقص القدرة الجنسية وخاصة في حالات الإصابة بالأمراض القلبية الخطيرة .
  8. لا يجوز استخدامه في المصابين بالقرحة الهضمية ونزوفها .
  9. لا يجوز استخدامه عند الأطفال واليافعين تحت 18 سنة .
  10. لا يعطى عند الإناث مع العلم أنه يسبب انتعاظ البظر Clitoris .
ملاحظة : ليس للسلدنافيل أي تأثير واقٍ من الإيدز أو الأمراض المنقولة جنسياً .
التداخلات الدوائية للفياغرا :
  1. السلدنافيل + مثبطات أنزيم CytP450 وخاصة النظيرين CytP450 3A4 و CytP450 2C9 U زيادة نسبة السلدنافيل سترات في البلازما بسبب تثبيط الأنزيمات السابقة المستقلبة له U نقص التصفية الكلوية والكبدية للسلدنافيل .
  2. السلدنافيل سترات + السيميتيدين ( حاصر مستقبلات H2 يستخدم في معالجة القرحة ، وهو مثبط نوعي لأنزيم CytP450 3A4 Mono oxigenase ) يؤدي إلى نقص شديد في تصفية السلدنافيل يؤدي إلى زيادة تركيزه في البلازما بمعدل 56% في حال إعطاء السلدنافيل سترات بجرعة 50 ملغ .
  3. السلدنافيل سترات + الإريثرومايسين ( صاد حيوي مثبط لأنزيم CytP450 3A4 ) زيادة نسبة السلدنافيل سترات في البلازما وزيادة فعاليته وزيادة السطح تحت التركيز بمعدل 182% .
  4. السلدنافيل + المركبات المضادة للفطور مثل كيتوكونازول Ketoconazol والمترونيدازول والإيتروكونازول و ميبفراديل Mebefradil ( وهو مركب حاصر لقنوات الكالسيوم ) يؤدي إلى انخفاض شديد في تصفية السلدنافيل وزيادة تركيزه في البلازما وزيادة فعاليته .
  5. السلدنافيل + المثبطات النوعية لأنزيم CytP450 2C9 مثل الوارفرين والتولبوتاميد لا تحدث أي تبدلات في التوافر الحيوي لهذا المركب وكلاهما يستقلب بهذا الأنزيم .
  6. السلدنافيل + مضادات الحموضة مثل Al(OH)3 و Mg(OH)2 لا يحدث شيء يذكر .
  7. السلدنافيل + مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات أو مضادات الاكتئاب عن طريق تثبيط عودة التقاط السيروتونين ( مثل بروكستين و فلوكستين ) لا يحدث شيء يذكر .
  8. السلدنافيل + مدرات الثيازيد
+ مثبطات الأنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى الأنجيوتنسين II( مثل كابتوبريل ، إينالابريل ) يؤدي إلى عدم حدوث تغير في التوافر الحيوي.
  1. السلدنافيل + مدرات العروة ( مثل فيوروسميد )
+ مدرات حابسة للبوتاسيوم مثل السبيرونولاكتون
يؤدي إلى زيادة السطح تحت التركيز بنسبة 62% بالنسبة للسلدنافيل .
  1. السلدنافيل + الأسبرين أو الساليسيلات لا يؤدي إلى حدوث نزوف .
  2. السلدنافيل + الكحول لا يؤدي إلى هبوط في الضغط .
  3. السلدنافيل + الأملوديبين لا يؤدي إلى نتائج خطيرة .
التأثيرات الجانبية للفياغرا:
تبين الدراسات التي أجريت على 3900 متطوع أعمارهم تتراوح بين 19-87 سنة بمقارنتها مع الدواء الغفل ظهور بعض الأعراض الجانبية وفق النسب التالية :
  1. الصداع : 16%
  2. عسرة الهضم والتخمة : 7% .
  3. احتقان الغشاء المخاطي وسيلان الأنف : 4%
  4. احمرار الوجه والجلد الناجم عن التوسع الوعئي : 10% .
  5. إنتانات المجاري البولية : 3% .
  6. اضطرابات بصرية : 3% .
  7. إسهالات : 2% .
  8. دوار 2% .
  9. اندفاعات جلدية تحسسية : 2%
  10. اضطرابات بصرية لونية خاصة للونين الأزرق والأخضر بنسبة 11% وذلك نتيجة تثبيط نشاط PDE6 وزيادة الحساسية نحو الضوء
التأثيرات المسرطنة :
تبين الدراسات التي أجريت على الجرذان المعالجة بمركب السلدنافيل سترات لمدة سنتين وبجرعات عالية تقدر بـ 29-42 ضعف جرعة الإنسان عدم ظهور أي تأثيرات مسرطنة .
كما بينت الدراسات على الفئران أن السلدنافيل لم يبد أي تأثير على حركة وسرعة وشكل الحيوانات المنوية ولم يبد أي تأثير على مستوى التستوستيرون وبذلك فإن السلدنافيل لا يملك أي تأثير مسبب للعقم .
التأثيرات المشوهة للجنين :
تشير الدراسات التي أجريت على الجرذان والأرانب الحوامل والمعالجة بجرعات كبيرة من السلدنافيل عدم ظهور أي تأثيرات مشوهة في أجنة تلك الحيوانات .