الصرع والأدوية المضادة للصرع Epilepsy & Anti Epileptic Drugs

dr.joan

الصرع والأدوية المضادة للصرع Epilepsy & Anti Epileptic Drugs

الصرع أو داء السقوط Falling Disease أو ما يدعى عند العامة بالساعة [FONT=Courier New (Arabic)]هو بالتعريف[/FONT]: مرض يتصف بانفراغ شحنات كهربائية دماغية غير طبيعية ، ويأتي بشكل نوب مفاجئة ومعاودة ( متكررة ) من إحدى البؤر الدماغية .
الصفة الأساسية للصرع هي فقدان الوعي الذي تليه مرحلة التشنجات التوترية والاختلاجات العضلية ويترافق باضطراب الحس والشعور واضطراب في الجهاز العصبي الذاتي ، يصيب الكبار والصغار في جميع الأعمار ولا يفرق بين الجنس ( يصيب الذكور والإناث ) .

أسباب الصرع :

1. أسباب وراثية : ينتقل وراثياً بالمورثات من الآباء والأجداد إلى الأبناء والأحفاد .
2. أسباب ولادية : أثناء الولادة قد يتعرض الوليد لانضغاط عظام الجمجمة بسبب ضيق الحوض عند الأم مؤدياً لنقص أكسجة ، وتوجد أسباب أخرى كاستخدام ملقط الجنين أو المحجم السويدي ( عبارة عن جهاز يطبق على الجبهة ثم يسحب الرأس بهذا الجهاز ) . كما أن تأخر ولادة الطفل وبقاءه في الطرق التناسلية ( بسبب ضيق الحوض ) يزيد الفترة التي يتعرض لها الرأس للضغط الأمر الذي يؤدي إلى نقص الأكسجة مما يؤهب لحدوث الصرع لدى هذا الوليد مستقبلاً .
3. أسباب دوائية : إن الحرمان الفجائي من بعض المركبات الدوائية تسبب اختلاجات عضلية مثل : الكحول ، الباربيتورات ، المورفين ، الهيروئين ، الكوكائين ……… ويسمى ذلك بالفطام الكحولي أو المورفيني أو……………
4. أسباب مرضية في الدماغ : تشمل الالتهابات والإنتانات الدماغية بسبب مختلف العوامل الممرضة ، كما أن الانتانات السحائية على اختلاف أنواعها تسبب اختلاجات عضلية ، وكذلك أورام الدماغ ؛ لذلك يجب التأكد من عدم وجود الأورام باستخدام التصوير الطبقي المحوري والتصوير بالمرنان المغناطيسي .
5. أسباب استقلابية : منها :

·نقص سكر الدم · نقص الأوكسجين
·نقص الكالسيوم · نقص فيتامين B6 ( بيريدوكسين )
·ارتفاع درجة الحرارة في الحميات وتظهر بشكل واضح عند الأطفال وعند البالغين أحياناً .
·حدوث تغير واضطراب في الوسائط الكيميائية في الدماغ ، ولعل من أهم الأسباب الاستقلابية المحدثة للصرع نقص نشاط الوسيط GABA ، وهو الوسيط المثبط في الدماغ وحتى نهاية البصلة ( أما الوسيط المثبط في النخاع الشوكي فهو الغليسين ) وهو يثبط انتقال السيالة بين الخلايا العصبية وعلى مسير العصبونات أيضاً .
ارتفاع GABA يسبب فرط استقطاب Hyperpolarization مما يثبط انتقال السيالة العصبية .

الاصطناع الحيوي والاستقلاب للوسيطGABA (الوسيط المثبط في مستوى الدماغ):

يبدأ الاصطناع من الحمض الأميني الغلوتاميك ( كافة الوسائط تصطنع بدءاً من حموض أمينية ما عدا البروستاغلاندين يصطنع ابتداءاً من حمض دسم هو حمض الأراكيدونيك ) بواسطة أنزيم نازع كربوكسيل حمض الغلوتاميك Glutamic Acid Decrboxylase الذي يقوم بنزع زمرة كربوكسيلية من حمض الغلوتاميك فنحصل على GABA
يتعرض الوسيطGABAلثلاث طرق استقلابية :
I- يتم التقاط GABA وإعادته إلى داخل نهاية العصبون بعملية تسمى عود الالتقاط Reuptake حيث يجتاز الغشاء ما قبل المشبك ليتحول إلى الغلوتامين بأنزيم Glutamin Synthase الذي بدوره يتحول إلى الغلوتاميك أسيد بأنزيم غلوتاميناز وبالتالي هنالك دارة مغلقة ما بين الغلوتاميك و GABA .
II- يستقلب GABA بواسطة أنزيم غاباaحمض كيتو غلوتاريك ترانسفيراز إلىa- كيتو حمض غلوتاريك ثم بأنزيمaكيتو غلوتاريك ديهيدروجيناز يتحول إلى سوكسنيل أسيد الذي يتحول إلى فوماريك أسيد بأنزيم سوكسنيك ديهيدروجيناز ثم يتابع في حلقة كريبس .
III- يتحول GABA بواسطة أنزيم GABA إلى سوكسنيل سيمي ألدهيد ثم بأنزيم سوكسنيل سيمي ديهيدروجيناز يتحول إلى سوكسنيك أسيد .
حمض الغلوتاميك يتواجد في الدماغ وقشر الدماغ بتركيز يتراوح ما بين 1400-1800 يكروغرام لكل 1 غرام من النسيج العصبي ( في الدماغ ) بالمقابل يقدر تركيز الغليسين بـ 500 ميكروغرام لكل 1 غ من القرن الأمامي للنخاع الشوكي .
وقد تبين أن زيادة تركيز الغلوتاميك والغلوتامات ( وهو الشكل الفعال للغلوتاميك ) في النسيج العصبي يؤهب لحدوث الصرع والاختلاجات العضلية ، وكذلك فإن نقص نشاط الوسيط GABA يؤهب لحدوث الصرع والعكس بالعكس ، ففي حالة زيادة نشاط الوسيط GABA فإن هذا يقي من حدوث الاختلاجات العضلية .
وعلى هذا الأساس في الحالة السوية يوجد توازن فيزيولوجي ديناميكي وظيفي بين هذين الوسيطين ( الغلوتاميك أسيد والغلوتامات من جهة و GABA من جهة أخرى ) ، وقد تبين أن للغلوتامات مستقبلات خاصة هي NMDA .
توجد مركبات مثل الفالبروات والباربيتورات تعمل على زيادة نشاط الوسيط GABA مما يؤدي إلى نقصان الاختلاجات العضلية .
الأشكال السريرية للصرع :

أمكن تمييز أشكال عديدة للصرع هي :

1. الصرع الكبير Major Epilepsy .
2. الصرع الصغير Minor Epilepsy .
3. الصرع الرمعي الحركي Myoclonic Epilepsy .
4. الصرع الطفلي التشنجي Infanitile Epilepsy ، ويسمى بصرع السلام Assalam .
5. الصرع النفسي الحركي Psychomotor Epilepsy .
6. الصرع الجاكسوني ( الصرع الحركي ) لأن أول من اكتشفه الطبيب الإنكليزي جاكسون .
7. الصرع الحسي Sensory Epilepsy .
8. الحالة الصرعية المتداخلة Status Epilepticus .

1- الصرع الكبيرMajor Epilepsy :
يصيب البالغين لذلك يسمى بصرع الكبار ، يتصف هذا المرض بحدوث نوب فجائية ومعاودة من فقدان الوعي الذي يسبقه تغير في الشعور والحس واضطراب في الحركة وتعرف هذه بظاهرة النسمة Aura وهي إما أن تتظاهر باضطراب حركي أو باضطراب حسي كاضطراب في الرؤية أو سماع صوت غريب أو شم رائحة غريبة أو تذوق طعم غريب ، فهي علامة منبئة ومنذرة من حدوث فقدان الوعي والذي يحدث مؤدياً إلى سقوط المريض على الأرض ويترافق ذلك بصرخة. ويجب أن نولي مرضى الصرع كل العناية الاجتماعية ولا يجوز تركهم وحدهم لأنهم معرضون للنوبة في أي لحظة .
بعدها تبدأ مرحلة من التشنجات التوترية وهي تشنجات تصيب عضلات الوجه والرقبة ويصبح التنفس جهدياً وتظهر زرقة وتمتد هذه الفترة حوالي دقيقة واحدة .
تليها مرحلة الاختلاجات العضلية الرمعية وتتضمن انعطاف وانبساط في الأطراف العلوية والسفلية مع عضلات الجذع ويترافق ذلك بعضّ اللسان الأمر الذي يؤدي إلى حدوث جروح قاطعة في اللسان وبالتالي حدوث نزوف دموية داخل جوف الفم ، وظهور الزبد الرغوي المدمى وذلك بامتزاج اللعاب اللزج مع الدم النازف من اللسان مع هواء الزفير التشنجي ، وهي تظهر إما على فوهة الفم في الأمام أو في الجانبين وهي علامة الصرع الكبير .
تستمر هذه المرحلة مدة 2-3 دقائق تفقد خلالها المنعكسات الوترية ثم ينعدم المنعكس القرني ويحدث تبول عفوي ( سلس بولي لاإرادي ) ولمّا يزلِ المريضُ فاقداً للوعي .
بعدها تهدأ نوبة الاختلاجات ويدخل المريض في فترة النوم وهذه تختلف من مريض لآخر فتمتد من دقائق وحتى ¼ - ½ ساعة وبعضهم أكثر من ساعة .
يصحو المريض بعدها وهو متعكر المزاج يشعر بالإعياء والتعب الشديد والصداع ولا يعرف ما حصل له ، ويصبح شديد الاستفزاز وذا سلوك عدواني ويمكن أن يؤذي نفسه أو غيره إذا ما أصر الآخرون على معرفة ما أصابه .
وأخيراً نشير إلى أنه ينبغي على الطبيب أخذ القصة السريرية الصحيحة وإجراء تخطيط دماغ كهربائي E.E.G كما ينبغي الاعتماد في التشخيص على علامات واسمة كالجروح والكدمات والندبات الكثيرة …………
المعالجة :
تتم المعالجة بإحدى المركبات التالية : فينوباربيتون ( من الباربيتورات ) ، فينيتوئين ، كاربامازيبين ، أسيتازولاميد ، فالبروات ، بريميدون ، لاموتريجين …………
2- الصرع الصغيرMinor Epilepsy :
يصيب الأطفال واليفع ويتصف بنوب معاودة متكررة من فقدان الوعي ؛ لكنه يتميز بأنه لا يترافق مع اختلاجات عضلية .

أشكال الصرع الصغير :

1. في حالة إصابة الطفل بنوبة الصرع الصغير فإنه يتعرض للسقوط المفاجئ ويبقى عدة ثوانٍ ثم يقف منتصباً . ويتكرر ذلك عدة مرات في اليوم .
2. ويوجد شكل آخر للصرع الصغير هو فقدان الانتباه أثناء سرد الدرس أو سرد قصة .
3. وشكل آخر هو سقوط القلم من يد الطفل أثناء الكتابة دون مبرر .

تعليل حدوث الصرع الصغير :
يعلل حدوث الصرع الصغير بانفراغ شحنات كهربائية غير طبيعية . أما التشخيص فيتم بإجراء تخطيط الدماغ الكهربائي E.E.G .
تأخذ النوب الصرعية بالإنكليزية عدة أسماء أهمها : Seizures – Absences – Fits
تصنف المركبات المستخدمة في علاج الصرع الصغير إلى ثلاث فئات :
?مشتقات السوكسينيميد Succinimide Derivatives : ونذكر منها :
إيثوسوكسيميد Ethosuximide– فن سوكسيميد Phensuximide– ميثوسوكسيميد Methosuximide .
‚مشتقات أوكسازوليدين Oxazolidine Derivatives: ويمثلها :
تري ميثاديون Trimethadione و باراميثاديون Paramethadione .
ƒمشتقات حمض الفالبرويك Valproic Acid Derivatives : مثل صوديوم فالبرواتNa-Valproate .
3- الصرع الرمعي العضلي :
يتصف هذا النوع بحدوث نوب اختلاجية عضلية واهتزاز وارتجاج في العضلات يتناول عضلات الشفاه والأطراف وأحياناً الجذع ؛ مدتها قصيرة حوالي 2-5 ثوانٍ ، تتميز بعدم وجود فقدان وعي سببه انفراغ شحنات كهربائية غير طبيعية . وقد يتعرض لفقدان المقوية العضلية مؤدياً إلى السقوط وهذا لا يعلل بفقدان الوعي بل بفقدان المقوية .
المعالجة :
بمركبات البنزوديازيبينات Benzodiazepine Derivatives : ويمثلها : كلونازيبام Clonazepam– نترازيبام Nitrazepam– ديازيبام Diazepam .
4- الصرع الطفلي التشنجي ( صرع السلام ) Assalam :
يصاب به الأطفال في الأشهر الأولى من العمر( تحت الستة أشهر ) ويتميز بنوبات معاودة ومتكررة من التشنجات في عضلات الصدر والجذع والبطن تتميز بأنها انعطافية كما أن عضلات الأطراف العلوية تجعلها تتجه للأمام وتتقارب على بعضها ليأخذ الطفل وضعية أداء التحية للآخرين ( السلام ) ويرافقه ألم شديد وبكاء وفقدان للوعي عند الطفل المصاب وللتشخيص يجب إجراء E.E.G .
المعالجة :
يعطى الطفل مركبات البنزوديازيبين وأفضلها الكلونازيبام ويمكن أن يعطى الديازيبام .
5- الصرع النفسي الحركي :
وفيه تحدث اضطرابات حسية ونفسية وحركية وذهانية وسببه انفراغ شحنات كهربائية غير طبيعية من إحدى البؤر الدماغية حيث تحدث نوب من الاضطرابات النفسية والسلوكية تتظاهر بالهلوسة واضطراب السلوك والاضطراب الذهاني وتغيم الفكر واضطرابات حركية سلوكية أخطرها حدوث حركات سلوكية غير هادفة مثل فتح الباب وإغلاقه – فك الأزرار وإعادة تركيبها – خلع الملابس وارتداؤها مرة ثانية ...

وتوجد أعراض أخرى درسها الفرنسيون ومنهم [FONT=Courier New (Arabic)]لينو [/FONT]Linno الذي لاحظ وجود ظاهرتين :

• ظاهرة دي جافو De Javoux : وتتميز بإبداء الرغبة الشديدة بالتعرف على الغرباء .
• ظاهرة جامي فو Ga Mevoux : وهي عدم التعرف على الأقرباء والأصدقاء .

المعالجة :
تستخدم في معالجة الصرع النفسي الحركي :
مركب السلثيام Sulthiam– الفيناسيميد Phenacemid .
6- الصرع الحركي أو الجاكسوني :
يتظاهر على شكل نوب معاودة من الاختلاج العضلي أو الرجفان وحيد الجانب في نهايات الأطراف أو في عضلات إحدى زاويتي الفم أو في الأجفان أو في إحدى أصابع اليد كالإبهام بشكل مستمر .
وللتشخيص يجب إجراء E.E.G .
المعالجة :
إعطاء مركبات البنزوديازيبين ( مثل الكلونازيبام والديازيبام ) .
7- الصرع الحسي :
تظهر اضطرابات حسية كالشعور بحس النمل أو الخدر أو الشعور بالحس الحارق أو الكاوي ……… وتحدث بشكل نوب معاودة ومتكررة .
كما قد يأخذ الصرع الحسي شكل رؤية حزم ضوئية لامعة أو فقدان البصر العابر أي العمى المؤقت.
ملاحظة : كل اضطراب حسي أو سلوكي أو حركي يتطلب إجراء تخطيط الدماغ الكهربائي .
8- الحالة الصرعية المتداخلة :
وهي أخطر أشكال الصرع تتداخل فيها النوب الصرعية الواحدة تلو الأخرى مع استمرار الاختلاج العضلي وفقدان الوعي ونسبة 20% منها تنتهي بالوفاة ، وسبب حدوثها إهمال تناول الأدوية من قبل مريض الصرع . حيث يتميز مريض الصرع بأنه غير مطاوع ومعند على تناول الأدوية الموصوفة له لأنه يعرف أن الأدوية ستسبب له ارتخاءً و تثبيطاً ( لأنها مثبطة لـ C.N.S ) .
العلاج :
بإعطاء إحدى المركبات التالية حقناً بالوريد : كلونازيبام – ديازيبام – صوديوم ثيوبنتون – فينيتوئين – فينوباربيتون .
ملاحظة : الصرع الصغير في الحالة المتداخلة يأخذ شكل الرنح Ataxia .
و ختاماً نذكر أنه لا يوجد حتى الآن دواء شافٍ للصرع وتهدف المعالجة إلى إحداث تباعد زمني بين النوب الصرعية ونجاح المعالجة يعتمد على المسافة الفاصلة بين النوب فكلما تباعدت هذه المسافة أكثر دل ذلك على نجاح المعالجة وتستمر المعالجة مدى الحياة مع مراقبة التأثيرات الجانبية برصد تركيز الدواء أثناء العلاج T.D.M فمثلاً التركيز العلاجي الفعال للفينوباربيتون هو بلازما ( في بعض الدراسات 10-20 ميكروغرام/مل ) فإذا ارتفع هذا 20 ميكروغرام/1 مل التركيز فوق التأثيرات السمية للفينوباربيتون وإذا انخفض لأقل من 10 ميكروغرام/مل تنعدم 40 ميكروغرام/مل تظهر فعاليته .

آليات تأثير المركبات المضادة للصرع

توجد عدة نظريات أفضلها ما ذكره كتاب Goodman and Gilman حيث تصنف آليات التأثير إلىƒآليات :
1- تعزيز وإطالة فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم .
2- تعزيز وزيادة كثافة الوسيط الكيماوي الحيوي GABA .
3- إغلاق قنوات الكالسيوم من النمط T .
أولاً – آلية التأثير عن طريق إطالة فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم :

وتشمل المركبات التي تعمل على إطالة وتعزيز فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم ما يلي:

• الفينيتوئين Phenytoine
• كاربامازيبينCarbamazepine
• فالبروات الصوديوم Na – Valproate
• لاموترجين Lamotrigine وهو من المركبات الحديثة المستخدمة في علاج الصرع .

لمحة فيزيولوجية عن كمون الفعل (Guyton)
- يعادل كمون الغشاء في حالة الراحة ( في الألياف العصبية الكبيرة ) –90 ميلي فولط وتكون في هذه الحالة بوابة التفعيل لقنوات الصوديوم مغلقة بينما تكون بوابة التعطيل لقنوات الصوديوم مفتوحة ( تتميز قنوات الصوديوم المبوبة بالفولتاج بوجود بوابتين واحدة قرب النهاية الخارجية للقنية تدعى بوابة التفعيل Activation Gate والثانية قرب النهاية الداخلية للقنية وتدعى بوابة التعطيل Inactivation Gate ) .

عندما يغدو كمون الغشاء أقل سلبية مما هو عليه في حالة الراحة بحيث يصل في النهاية إلى فولتاج يتراوح عادة بين –70 و –50 ميلي فولط ؛ فإن هذا يؤدي إلى تبدل شكلي مفاجئ في بوابة التفعيل يقلبها إلى الوضعية المفتوحة خلال هذا الطور يمكن لشوارد الصوديوم أن تتدفق نحو الداخل عبر القنوات مضاعفةً نفوذية الغشاء للصوديوم 500-5000 ضعفاً مؤدياً ذلك إلى حدوث زوال الاستقطاب .
وإن زيادة الفولتاج الذي أدى إلى فتح قنوات الصوديوم يعمل على إغلاق بوابة التعطيل الأمر الذي يؤدي إلى توقف دخول الصوديوم على الرغم من أن بوابة التنشيط مفتوحة وأثناء ذلك تبدأ قنوات البوتاسيوم بالانفتاح وبشكل بطيء ومترقٍ لتعيد كمون الغشاء إلى –90 ميلي فولط .
تدعى الفترة اللازمة لعود انفتاح بوابة التعطيل ابتداءً من لحظة انغلاقها بفترة العصيان ،وفيها لا يمكن أن يحدث أي كمون فعل وبعدها تستعيد قنوات الصوديوم نشاطها وتصبح قادرة على إحداث كمون الفعل من جديد .

تعلل آلية المركبات حسب هذه الآلية بأنها تعمل على إطالة زمن أو فترة العصيان من خلال تنشيط بوابة الخمود أو العطالة الأمر الذي يثبط انتقال السيالات العصبية عالية التردد التي ترافق مرض الصرع .

ثانياً – آلية تعزيز نشاط الوسيطGABAوزيادة كثافته من خلال تنشيط وفتح قنوات الكلور:

والأدوية التي تعمل بهذه الآلية تشمل المركبات التالية :

• الباربيتورات
• بينزوديازيبينات
• غابانتين
• فالبروات الصوديوم
• فيغاباترين Vigabatrin وهو من المركبات الحديثة .

في الحالة الطبيعية يتواجد الوسيط GABA في مستوى المشبك ويقوم بدور وظيفي وطبيعي هام وهو تثبيط انتقال السيالة العصبية عن طريق مستقبلات خاصة تدعىGABA .A، وفي نفس الوقت توجد في مستوى الخلايا العصبية مستقبلات خاصة منشطة للعصبونات وتمثلها مستقبلات حمض الغلوتاميك والغلوتامات ( وهو الشكل الفعال لحمض الغلوتاميك ) وقد أمكن تمييز نوعين من مستقبلات الغلوتامات :

1. مستقبلات N.M.D.A : مستقبلات N- مثيل D- أسبارتاتN-Methyl D-Aspartate Receptors .
2. مستقبلات A.M.P.A : أو مستقبلات ألفا أمينو 3 هيدروكسي 5 مثيل إيزوكسازول بروبيونيك أسيدa -Amino-3-Hydroxy-5-Methyl Isoniaside Probionic Acid

تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل على زيادة كثافة ومستوى الوسيط المثبط GABA وتنشيط المستقبلات (GABA(A الأمر الذي يؤدي إلى تثبيط انتقال السيالة العصبية إلى العصبونات ما بعد المشبك عن طريق فتح قنوات الكلور مؤدية إلى تنشيط عبور شوارد الكلور من خارج الخلية إلى داخلها وبالتالي حدوث فرط استقطاب Hyperpolarization في غشاء الخلايا العصبية والعصبونات .

تقسم المركبات الدوائية التي تعمل بهذه الطريقة إلى :

1. مركبات البنزوديازيبين ( مثل كلونازيبام ) وكذلك الباربيتورات تعمل على تنشيط المستقبلات GABA(A) وبالتالي فتح قنوات الكلور وفرط الاستقطاب .
2. مركب GABA بنتين : ويعمل على تنشيط الاصطناع الحيوي للوسيط GABA بمعدل 3 امثال الاصطناع الطبيعي .
3. مركب الفيغاباترين Vigabatrin : يعمل على تثبط نشاط انزيم GABA ترانس أميناز فيرتفع مستوى GABA والفيغاباترين هو الاسم التجاري لمركب غاما فنبل غابا.
4. مركب الفالبروات : يثبط نوعين من الأنزيمات هما :

• GABAترانس أميناز .
• GABA ألفا كيتوغلوتاريك أسيد ترانسفيراز ( انظر استقلاب GABA ) .

ثالثاً –آلية التأثير عن طريق إغلاق قنوات الكالسيوم نمطTالمعتمدة على الفولتاج :

والأدوية التي تعمل بهذه الطريقة هي الأدوية المضادة للصرع الصغير :

1. مشتقات الأوكسازوليدين Oxazolidine : مثل تراي ميثاديون Trimethadione و داي ميثاديون Dimethadione .
2. مشتقات السوكسينيميد Succinimide : إيثوسوكسيميد Ethosuximide– فن سوكسيميد Phensuximide– ميثوسوكسيميد Methosuximide .
3. الفالبروات Valproate

تبين الدراسات أن العصبونات المتواجدة في مستوى السرير البصري يحدث فيها أثناء نوبة الصرع الصغير انفراغ للشحنات الكهربائية عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الفولتاج وتدفق شوارد الكالسيوم الأمر الذي يؤدي إلى زوال الاستقطاب وبالتالي حدوث نوبة الصرع الصغير ، ويؤدي انفراغ هذه الشحنات إلى ظهور شكل من أشكال موجات تخطيط الدماغ الكهربائي يعرف باسم مخطط الموجة والشوك Wave and Spike أو مخطط القبة والذروة Spike and Dome والذي يتميز بظهور ثلاث مركبات في الثانية .
تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل على إعاقة تدفق الشحنات عبر قنوات الكالسيوم وذلك بإغلاق بوابة هذه القناة

ملاحظة 1: بعض المركبات مثل الفالبروات تعمل بالآليات الثلاث السابقة .
ملاحظة 2: تمكن الباحثون من التعرف على خمسة أنواع من قنوات الكالسيوم هي L, N , T , P , Q وتعمل الأدوية الحاصرة للكالسيوم الخافضة للضغط على محاصرة القناة نمط L ، بينما تعمل الأدوية المضادة للصرع الصغير على محاصرة قناة الكالسيوم نمط T .

دراسة الأدوية المستخدمة في علاج الصرع

أولاً – الأدوية المستخدمة في علاج الصرع الكبير :
وتشمل على الأدوية التالية :
فينوباربيتون –بريميدون–فينيتوئين–كاربامازيبين–أسيتازولاميد .
1- الفينوباربيتونPhenobarbitone :
qفئته : من الباربيتورات طويلة التأثير .
® الاسم التجاري : Gardenal .
qآلية التأثير: يعمل الفينوباربيتون على زيادة نشاط الوسيطGABA وتنشيط مستقبلاته .
qالحرائك الدوائية : درست سابقاً
الجرعة : 2-2.5 ملغ/كغ من وزن المريض ، وسطياً 60-200 ملغ يومياً على دفعة واحدة بعد الطعام أو على دفعتين ( صباحاً مساءً ) .
(جرعات أدوية الصرع تعطى دائماً حسب وزن المريض)
qالتركيز العلاجي الفعال: في البلازما 10-40 ميكروغرام/مل بلازما .
2- البريميدونPrimidone :
qفئته: من مشتقات بايريميدين داي أون Pyrimidine Dione وليس من الباربيتورات ؛يستقلب في الكبد إلى فينوباربيتون و فنيل إيثايلاميد .
®الاسم التجاري : Mysoline لمعمل ICI الإنكليزي .
qالأشكال الصيدلانية: يحضر بشكل أقراص يحوي الواحد منها 50 ملغ .

qآلية التأثير : تعلل آلية تأثيره بزيادة الوسيط GABA وتنشيط مستقبلاته وتدفق شوارد الكلور وحدوث فرط الاستقطاب .

• الجرعة : يعطى عن طريق الفم بمعدل 10-25 ملغ/كغ من الوزن ، وسطياً من 250 إلى 1500 ملغ كحد أقصى .

qالتركيز العلاجي الفعال: يتطلب تناوله 3-4 أيام للوصول إلى التركيز العلاجي الفعال والذي هو 10-25 ميكروغرام/مل بلازما .
qطريقة العلاج : نبدأ بجرعة صغيرة 50 ملغ تزداد تدريجياً حتى نصل إلى 250-500 ملغ 3 مرات يومياً ( أي 500-1500 ملغ/يوم ) .
qالتأثيرات الجانبية : اضطراب توازن ( رنح Ataxia ) – اندفاعات جلدية تحسسية – فقر دم كبير الخلايا بنقص حمض الفوليك – آلام في اللثة .
3- مشتقات داي فنيل هيدانتوئين ويمثلها مركب
الفينيتوئينPhenytoine :
® الاسم التجاري: له أسماء عديدة منها Phenytoine–Phenytoline–Epanutine–Dilantine .
qالأشكال الصيدلانية : · أقراص 50 و 100 ملغ .
· شراب للأطفال 30 ملغ/5 مل
· تحاميل 100 ملغ
·حبابات 50 ملغ/مل سعة الحبابة 2 مل ( أي تحوي 100 ملغ ) .
qاكتشافه : [FONT=Courier New (Arabic)]تمكن بتنام وميريت[/FONT] عام 1938 من اكتشاف هذا المركب ،وتبين لهما تجريبياً تأثيراته المضادة للاختلاج العضلي المحدث تجريبياً عن طريق الصدمة الكهربائية ؛ ثم ثبت إمكانية الاستفادة منه في الصرع الكبير والنفسي الحركي ، لكنه لا يستخدم في معالجة داء الصرع الصغير .
qآلية التأثير: تعتمد على تعزيز وغطالة فترة الخمود في قنوات الصوديوم وبالتالي إطالة فترة العصيان ، وتبين أن له تأثيراً مثبتاً للغلاف العصبوني حيث يعيق التبادل الشاردي على طرفي هذا الغلاف .
qالحرائك الدوائية :
·الامتصاص : يحضر الفينيتوئين بشكل الملح الصودي أما التركيب الأساسي له فهو حمضي ضعيف Pka = 9.2 ، وعلى هذا الأساس فهو يمتص جزئياً عن طريق المعدة أما في الأمعاء فيكون امتصاصه بطيئاً وغير منتظم ويتطلب عدة أيام للوصول إلى التركيز العلاجي الفعال يصل للتركيز الأعظمي في البلازما بعد 8 ساعات من تناوله .
·التوزع والانتشار : يعتبر من الأدوية قوية الارتباط مع بروتينات البلازما قوة ارتباطه 90% .

·الاستقلاب : يستقلب في الكبد بطريقتين :

1. الإماهة وفتح حلقة الفينيل .
2. الاقتران بحمض الغلوكورونيك لتشكيل فينيتوئين غلوكورونيد وبالتالي يصبح قابلاً للانطراح عن طريق الكلية وهو يتميز بأنه ينطرح ببطء .

• الجرعة : يعطى عن طريق الفم بمعدل 4-7 ملغ/كغ ( أي وسطياً 200-500 ملغ ) مقسمة على ثلاث جرعات يومياً .

qالتركيز العلاجي الفعال : 10-20 ميكروغرام/مل بلازما ، وتظهر تأثيراته السمية في حال تجاوزه أكثر من 25-40 ميكروغرام/مل ، لذلك يجب رصد التركيز العلاجي الفعال أثناء العلاج T.D.M .

qالتأثيرات الدوائية والجانبية :

1. على الجملة العصبية المركزية والمحيطية : يسبب ويحدث اضطراب في الجهاز الدهليزي المخيخي Cerebellar Vestibular System تتجلى بحدوث الرأرأة الأفقية Horizontal Nystagmus ( والرأرة بالتعريف هي حركة مقلة العين السريعة ونميز منها نوعين أفقية وشاقولية ) وذلك عند تجاوزه 20 مكغ/مل بلازما ،يترافق ذلك باضطراب التوازن وظهور الرنح والتطوح وتلعثم الكلام والدوار والنعاس والشعور بالتعب العام ورجفان في الأطراف عند بعض المرضى وارتخاء عضلي قد يصل إلى حد الاشتباه بالوهن العضلي الوخيم إضافة إلى وهن الأعصاب والاكتئاب النفسي وحالات ذهانية أخرى .

‚على اللثة : يسبب الفينيتوئين ضخامة اللثة Gingival Hyperplasia وفي بعض الحالات المتقدمة والخطرة قد ينطمر ميناء الأسنان داخل اللثة ، يعلل السبب في ذلك أن الفينيتوئين ينطرح عن طريق الغدد اللعابية بتركيز عال ويقوم بتثبيط نشاط أنزيم كولاجيناز المسؤول عن تفكيك جزيئات الكولاجين ( الغراء ) إلى حموض أمينية أهمها البرولين والهيدروكسي برولين ويتطلب ذلك توفر فيتامين C .
المعالجة : تتم عن طريق تخفيف جرعة الفينيتوئين والقيام برصد التركيز الدوائي في البلازما أو استبداله بدواء آخر ، أما الحالة المرضية فيرسل المريض إلى طبيب الأسنان حيث يقوم بعملية خزع أو تسليخ اللثة Gingivectomy .
ƒتأثيرات دموية : يسبب فقر دم بنقص حمض الفوليك الذي يتميز بأنه فقر دم كبير الخلايا حيث يحدث نقصاً في مستوى تتراهيدروفولات مونوغلوتامات وهو الشكل الفعال من حمض الفوليك في الدم والسائل الدماغي الشوكي وذلك بتحريض الأنزيمات في الميكروزومات الكبدية لاستهلاك حمض الفوليك والـ T.H.F .
تبين الدراسات أن نقص حمض الفوليك والفولات له تأثير مثبط ومباعد للنوب الصرعية وهذا لصالح المريض ، لذلك تعلل آلية تأثير بعض المركبات الدوائية المضادة للصرع بأنها تنقص مستوى الفولات وهذا ما توصل إليه الباحثان [FONT=Courier New (Arabic)]سبكتر وجنكينز[/FONT] عام 1972 حيث تبين لهما أن زيادة مستوى الفولات في مستوى النسيج الدماغي تجريبياً عند الحيوانات يؤهب لحدوث النوب الصرعية والاختلاجات العضلية ولهذا السبب في حالة الإصابة بفقر الدم بنقص حمض الفوليك الناجم عن مركبات البريميدون والفينيتوئين والفينوباربيتون ،ولا يعطى حمض الفوليك وإنما يعطى الشكل المرجع منه وهو حمض الفولينيك Folinic Acid الذي يسمى أيضاً بالعامل الكبدي سيتروفورم وبجرعة تعادل 3-6 ملغ يومياً حقناً بالعضل حيث يوجد على شكل حبابات بتركيز 3 ملغ/مل .
يساهم حمض الفوليك في تشكيل الكريات الحمراء وفي بناء الأسس البورينية والبيرميدينية
„في مستوى العظام : يسبب نقصاً في مستوى فيتامين D ونقص الكالسيوم في تثبته على العظام والأسنان لذلك تدعم المعالجة بوصف فيتامين D وخاصة D3 المعروف باسم كولي كالسيفرول الذي يستقلب إلى الشكل الفعال وهو 1-25 داي هيدروكسي كولي كالسيفرول وذلك إضافة إلى الكالسيوم .
كما يتعرض المريض عند المعالجة بالفينيتوئين إلى الرخد Rickets و لين العظام Osteomalacia وتثقب العظام Oteoporosis ( المعروفة عامياً بتفخخ العظام ) نتيجة نقص الفيتامين D3 والكالسيوم .
…التأثيرات المشوهة للجنين : يجتاز الفينيتوئين الحاجز المشيمي أثناء الحمل ويسبب التشوهات التالية :

انثقاب سقف الحنك – شوك مشقوق – شفة الأرنب .

†التأثيرات التحسسية : يسبب الفينيتوئين تأثيرات تحسسية واندفاعات جلدية وضخامة في العقد اللمفاوية ويمكن أن يؤهب لحدوث أورام لمفاوية خبيثة.
‡التأثيرات في مستوى جهاز الهضم : تتجلى بغثيان وآلام شرسوفية وعسر الهضم وهذه التأثيرات يتغلب عليها بتناوله بعد الطعام ، بعض الدراسات بينت أنه يمكن أن يحدث التهاباً في الكبد .
ˆتأثيرات جلدية : يزيد الفينيتوئين من نمو الأشعار ويسبب حالة الاستشعار على الوجه أعلى الشفتين حتى عند الفتيات .

‰تأثيرات هرمونية : يسبب نقصاً في نشاط الغدة الدرقية ونقصاً في مستوى اليود المرتبط مع البروتين PBI الذي يتراوح مستواه ( PBI ) في الحالة السوية 4-8 ميكروغرام/100 مل بلازما ، والذي يسبب مع الاستعمال المديد نقص نشاط الغدة الدرقية .

1. على عضلة القلب : يثبط الفينيتوئين نشاط عضلة القلب عند إعطائه وريدياً ( مثله مثل البروكائين أميد والكينيدين ولذلك يستفاد من هذه الخاصة في معالجة تسرع البطينات الاشتدادي )

• التداخلات الدوائية :

1. الفينيتوئين ( 100 ملغ ) + فينوباربيتون ( 50 ملغ ) : يستفاد من هذه المشاركة في معالجة الصرع والاختلاج العضلي شريطة البدء باستخدامهما معاً وعند الاضطرار لإيقاف أحدهما ينبغي إيقفهما معاً أو تخفيض جرعة الدواء الثاني حيث يوجد هنا تعايش واستفادة مشتركة بين هذه الدواءين فكل منهما ينشط الأنزيمات المستقلبة للآخر .
2. فينيتوئين + مميعات الدم الفموية ( ديكومارول ، وارفارين ) يؤدي إلى نقص فعالية مميعات الدم لأن الفينيتوئين يحرض الأنزيمات المستقلبة للمميعات الدم لذلك يجب زيادة جرعة مميعات الدم ومراقبة زمن وفعالية البروثرومبين للوصول إلى المستوى المطلوب .
3. فينيتوئين + ?