الأدوية القلبية الوعائية

a.kannout

الأدوية القلبية الوعائية

أدوية اضطرابات النظم وقصور القلب

1 ـ مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين ACE inhibitors:

تثبط هذه الأدوية الأنجيوتنسين II المقبض الوعائي الشديد الفعالية ، وبذلك تؤدي إلى تحسين العديد من معالم الدينميات الدموية (العوامل التي تتحكم بالدوران) والتي تتشوه في حال قصور القلب الإحتقاني.

تخفض هذه المركبات المقاومة الشريانية الجهازية من خلال التوسع الوعائي الذي تحدثه مما يؤدي إلى إنقاص الحمولة اللاحقة ، وتسبب كذلك زيادة النتاج القلبي (C.O) والمنسب القلبي (C.index) كذلك الحال بالنسبة لمؤشرات فعالية ضربة القلب وحجمها ،إلا أن معدل ضربات القلب لا يتأثر عادة.

كما تعمل هذه المثبطات على إنقاص المقاومة الوعائية الكلوية ، مما يسبب زيادة التدفق الدموي الكلوي ، وهذا بدوره يقود إلى زيادة البيلة الصودية ، كما أن زوال تأثير الأنجيوتنسينII المنبه لإفراز الألدوستيرون يعزز التأثير البولي الصودي.

ويساعد فقدان سوائل الجسم الزائدة على إنقاص العود الوريدي ، كما أن السعة الوريدية التي تزداد بتوسع الأوردة تؤدي إلى نقص أكبر في الحمولة السابقة.

2 ـ حاصرات الكالسيوم Ca++ antagonists:

يعمل الفيراباميل (verapamil) وهو من الزمرة الأولى من حاصرات الكالسيوم على إنقاص عبور شوارد الكالسيوم في العقدة الجيبية الأذينية (S-A) والعقدة الأذينية البطينية (A-V) من خلال حصر قنوات الكالسيوم البطيئة الداخلة للخلية ، كما ينخفض معدل عودة هذه القنوات لوضعها الطبيعي استجابة للتنبيه.

ويتأخر كذلك زوال الاستقطاب مسبباً انخفاض سرعة نقل التنبيه في العقدة الأذنية البطينية ، كما تزداد فترة العصيان الوظيفي (فترة عدم الاستجابة ) مسببة عدم استجابة هذه العقدة للتنبيه الآتي مجدداً ، كما تنقص الفعالية الناظمة للعقدة الجيبية الأذينية.

وتشكل هذه التأثيرات أساس استخدام الفيراباميل في علاج اضطرابات نظم القلب فوق البطينية وفي إنقاص الاستجابة البطينية للرجفان الأذيني أو الرفرفة الأذينية.

3 ـ الغلوكوزيدات القلبية:

تستخدم في علاج قصور القلب الاحتقاني والرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية.

ففي علاج قصور القلب الاحتقاني تثبط فعالية مضخة الصوديوم والبوتاسيوم Na+/K+/ATP_ase التي تزيد فعلياً من كمية شوارد الكالسيوم المتوافرة للتقلص.

وتؤدي الاستجابة العضلية الايجابية الناتجة إلى زيادة النتاج القلبي وإنقاص الحجم المتبقي ويصبح القلب أقل توسعاً، وتعود الألياف العضلية إلى الطول الذي يمكنها من خلاله أن تخضع لقانون Starling مما يؤدي إلى زيادة التقلص .

تفسر حساسية مضخة الصوديوم والبوتاسيوم للمستويات المنخفضة من شوارد البوتاسيوم (نقص البوتاسمية) السمية المتزايدة للغليكوزيدات القلبية.

أما في حال اضطراب نظم القلب فتقوم الغلوكوزيدات القلبية بإطالة فترة العصيان الفعالة للعقدة الأذينية البطينية ، مما يؤدي إلى إنقاص عدد موجات التنبيه الواصلة إلى البطينين الأمر الذي يسمح لهما بالامتلاء قبل التقلص .

لا تقضي الغلوكوزيدات القلبية على الرفرفة أو الرجفان الأذيني إلا أنها تحسن النتاج القلبي فقط.

4 ـ النترات:

تنقص الحمولة السابقة واللاحقة ويمكن أن تستخدم كمعالجة إضافية مع الغلوكوزيدات القلبية والمدرات في علاج قصور القلب الاحتقاني.

5 ـ مضادات اضطراب نظم القلب من الزمرة الأولى:

تبدي تأثيراً مثبتاً للغشاء ، تضعف دخول شوارد الصوديوم إلى الخلية ، تبطىء معدل زوال الاستقطاب وتنقص قابلية الأذينتين والبطينين للإستثارة أيضاً.

ويصبح معدل اللااستقطاب في البؤر الهاجرة أكثر بطأً مما هو عليه في العقدة الجيبية الأذينية، مما يسمح لهذه العقدة باستعادة سيطرتها على النظم القلبي ، وتطول كذلك فترة العصيان الفعالة.

من أدوية هذه المجموعة الديسوبيراميد Disopiramide الذي يستخدم في علاج اضطرابات النظم التي تصيب الأذينة أو البطين.

6 ـ مضادات اضطراب نظم القلب من الزمرة الثالثة:

مثالها: الأميودارون الذي يطيل فترة العصيان الفعالة دون تغيير القطبية الغشائية أو معدل زوال الاستقطاب .

وتطول كذلك الفترة اللازمة لعودة الاستثارة مما يؤدي بالتالي إلى منع اضطراب النظم .

7 ـ حاصرات مستقبلات بيتا:

تؤلف إحدى المجموعات الدوائية المستخدمة في علاج اضطراب نظم القلب وقد تبين أن بعضها ينقص معدل الوفيات إذا أعطي سريعاً بعد حدوث احتشاء العضلة القلبية .

تؤلف حاصرات مستقبلات بيتا الزمرة الثانية من مضادات اضطراب النظم.

وتقوم بحصر الفعالية الودية التي تحرض فعالية البؤر الهاجرة وتنشر النظم الداخل مجدداً بخاصة عندما تصبح العضلة القلبية حساسة بفعل الإقفار ، كما هو الحال في احتشاء العضلة القلبية اللاحق، يجب مراعاة الإيقاف التدريجي لأدوية هذه الزمرة.

مضادات الذبحة الصدرية

تعتبر الذبحة الصدرية أكثر الأعراض شيوعاً عند الإصابة بإقفار القلب وتحدث كنتيجة لعدم التوازن( بين حجم العمل المطلوب من عضلة القلب وتغذيتها) الناجم عن تضيق الشرايين الأكليلية: إما بسبب التصلب العصيدي أو بسبب التشنج.

ـ الذبحة المستقرة:

ناتجة عن انسداد عصيدي ثابت ويسرع إجهاد المريض نفسه نتيجة التمرين أو الإثارة من حدوثها.

ـ الذبحة غير المستقرة:

تنتج عن إنسداد عابر لأحد الشرايين الإكليلية جراء تكدس الصفيحات أو صمة ولا يمكن التنبؤ بوقت حدوثها ، إذ تحدث غالباً في أوقات الراحة إضافة لاحتمال حدوثها في حالات الإجهاد الجسدي وهي من الحالات التي تتطور سريعاً إذ يرتفع احتمال حدوثها رغم تقليل فترة الجهد.

ـ ذبحة Prinzmetal أو الذبحة الناتجة عن التشنج الوعائي:

لا يمكن التنبؤ بحدوثها ، فمن الممكن أن تحدث حتى في حالة الراحة ، وتعزى إلى تشنج العضلات الملساء في جدران الشرايين الإكليلية الذي يؤدي إلى تضيق وعائي ونقص في التدفق الدموي.

المعالجة:

تهدف المعالجة إلى إعادة التوازن ما بين كمية الأوكسجين المتوافرة للعضلة القلبية وكمية الأوكسجين اللازمة.

وتوجد ثلاثة زمر من المركبات المستخدمة في العلاج هي:

- النترات.
- حاصرات مستقبلات بيتا.
- حاصرات الكالسيوم.

1 ـ النترات:

ـ تعالج الذبحة الناتجة عن الجهد (بنوعيها المستقرة وغير المستقرة ) والذبحة الناتجة عن التشنج الوعائي (Prinzmetal).

ـ ولم يتم حتى الآن توضيح آلية العمل الدقيقة لهذه المركبات في علاج الذبحة ويبدو أنها تعتمد على تحولها إلى شاردة النتريت والتي تنتج بدورها أول أكسيد الآزوت (NO: أكسيد النتريك) المسؤول عن التوسع الوعائي في حال نقص التأكسج (عوز الأكسجين) لأنه وعلى الأغلب نفس جزيء العامل الظهاري المرخي للعضلات (EDRF) (أو ما يدعى بالنترات داخلية المنشأ).

ـ ويكون التأثير الغالب للنترات هو توسيع الأوردة الذي يسمح بدوره بتجمع الدم فيها وينقص من عودته للقلب.

ـ يؤدي نقص الحمولة السابقة إلى انخفاض الضغط في البطينين ، الأمر الذي يؤدي إلى إنقاص توتر الجدران وبالتالي ينقص كمية الأوكسجين المطلوبة.

ـ كما أن نقص الحمولة اللاحقة الذي يحققه توسع الأوعية الشريانية وانخفاض مقاومتها يساهم في تقليل كمية العمل التي يتوجب على القلب القيام بها.

ـ ويضاف إلى ذلك قدرتها على إعادة توزيع الدم في الماطق المصابة بالإقفار (بخاصة في مناطق تحت الشغاف المعرضة لكميات أكبر من الضغط خارج الوعائي خلال الإنقباض) على الرغم من أنها لا تزيد من التدفق الدموي الإكليلي الإجمالي لدى مرضى الذبحة.

ـ وتختلف التراكيب الحاوية على النترات عن بعضها البعض بسرعة بدء التأثير ومدة التأثير المطلوبة وبناء عليه يتم اختيار التراكيب المناسبة.

ـ تستخدم النترات سريعة التأثير (مثل ثلاثي نترات الغليسيرين) لضبط هجمات الذبحة الحديثة.

ـ يوجد ثلاثي نترات الغليسيرين بشكل رذاذ أو مضغوطات (تحت لسانية، فموية ، وقابلة للمضغ).

ـ ويلاحظ أن الامتصاص تحت اللساني هو الأسرع حيث تكون التأثيرات الدينيمية الدموية وإزالة الألم فورية تقريباً.

ـ أما في المعالجة الوقائية طويلة الأمد لهجمات الذبحة فتستخدم النترات مديدة التأثير، وتشمل الصيغ ذات التحرر المديد لثلاثي نترات الغليسيرين،الأشكال الفموية للبنتا إريتريتول تترانترات، الإيزوسوربيد ثنائي النترات ، الإيزوسوربيد أحادي النترات.

ـ وبما أن ثلاثي نترات الغليسيرين يمتص بصورة جيدة من خلال الجلد السليم لذا فمن الممكن أن يطبق بشكل مراهم أو لصوقات جلدية.

ـ يعد الصداع ، تورد الوجه من التأثيرات الجانبية للنترات الموسعة للأوعية ، وتكون أعظمية عند بدء المعالجة وتختفي مع مرور الوقت كما يمكن إنقاصها أو تحاشيها بتعديل الجرعة وفقاً لحاجات المريض.

ـ يمكن أن يحدث التحمل والتحمل المتصالب مع الإستعمال المديد والمتكرر للنترات.

2 ـ حاصرات مستقبلات بيتا:

ـ تعد فعالة في إنقاص تواتر وشدة (وخامة) الذبحة الناتجة عن الجهد ، لكنها غير مفيدة في علاج الذبحة الناتجة عن التشنج الوعائي
(Prinzmetal) ، بل قد تؤدي أحياناً إلى تفاقم هذه الحالة إذ تسبب تقلصاً وعائياً للشرايين الإكليلية بتوسط المستقبلات ألفا.

ـ تمثل دور هذه الحاصرات في علاج الذبحة الناتجة عن الجهد بإنقاصها عمل القلب .

ـ تعمل هذه المركبات على تحديد التأثير الودي على القلب وبالتالي إنقاص الاستجابات الدورية والعضلية خلال التمرين أو الشدة ،أي خفض كمية الأكسجين اللازمة لعمل القلب ، كما تستخدم حاصرات مستقبلات بيتا وقائياً .

ـ تحتوي مجموعة حاصرات مستقبلات بيتا B العديد من الأدوية ويعتمد اختيار الدواء المطلوب على استجابة المريض والتكرار المطلوب للجرعة.

ـ تعتبر حاصرات مستقبلات بيتا القلبية الاصطفائية:
(Acebutolol , atenolol , bisoprolol , metoprolol) أقل عرضة لإحداث التشنج القصبي من الأنماط غير الإصطفائيةcarteolol , nadolol , oxprenolol, pindolol , propranolol , sotalol , timolol)

ـ رغم ذلك يبقى توخي الحذر واجباً عند استعمال هذه المركبات لمعالجة المرضى ذوي السوابق المرضية التنفسية.

ـ كذلك يمكن لحاصرات مستقبلات بيتا أن تسرع من حدوث قصور القلب لدى المرضى ذوي المدخر القلبي الضئيل.

ـ ومن الممكن المشاركة بين حاصرات مستقبلات بيتا والنترات لدى المرضى الذين لا يستجيبون بصورة كافية للجرعات العظمى من النترات أو حاصرات مستقبلات بيتا.

ـ وينتج التأثير التآزري لهذه المشاركة بشكل أساسي عن حصر أحد العاملين التأثيرات العكسية للعامل الآخر ، فحاصرات مستقبلات بيتا تمنع تسرع القلب الارتكاسي والتأثيرات العضلية للنترات ، بينما تقلل النترات من زيادة الحجم الانبساطي النهائي للبطين الأيسر وذلك من خلال زيادة السعة الوريدية.

3 ـ حاصرات الكالسيوم:

ـ تستعمل لعلاج كل من الذبحة الناتجة عن الجهد والذبحة الناتجة عن التشنج الوعائي (ذبحةPrinzometal) ويتجلى تأثيرها في علاج الذبحة الناتجة عن الجهد من الناحية السريرية بقدرتها على إنقاص الحمولة اللاحقة وتحسين فعالية العضلة القلبية ، إضافة إلى إنقاص معدل ضربات القلب وزيادة التدفق الدموي الإكليلي.

ـ تعمل حاصرات الكالسيوم عن طريق حصر حركة شوارد الكالسيوم الداخلة للخلايا (خلايا العضلة القلبية) مما يؤدي إلى خفض تركيز شوارد الكالسيوم الحرة داخل الخلايا ، وهذا بدوره ينقص استهلاك المخزون من ال ATP ويحصل بالنتيجة تقلص في العضلة القلبية أكثر ضبطاً وفعالية وأقل استهلاكاً للطاقة وتطلباً للأكسجين .

ـ ويتجلى تأثيرها على الجملة الوعائية بإحداثها توسعاً وعائياً يؤدي إلى إنقاص الحمولة اللاحقة ، في حين يسمح توسع الشرايين الإكليلية لمزيد من الدم المؤكسج باشباع العضلة القلبية .

ـ وعندما يتحقق التوازن بين كمية الأوكسجين اللازمة وكمية الأوكسجين المتوفرة ، يصبح بمقدور المريض بذل جهد أكبر ولمدة زمنية أطول.

ـ أما في حالات الذبحة الناتجة عن التشنج الوعائي يسمح تثبيط تقلص العضلات الملساء بالقضاء على تشنج الشريان الإكليلي.

ـ وتشكل حاصرات الكالسيوم ، خلافاً لحاصرات مستقبلات بيتا مجموعة غير متجانسة من المركبات التي يملك كل واحد منها تأثيرات دينيمية دموية مختلفة عن الآخر.

ـ ففي الزجاج (In vitro) تعد كل حاصرات الكالسيوم موسعات فعالة للشرايين الإكليلية والمحيطية لكنها تبدي تأثيرات عضلية سلبية.

ـ أما في الكائن الحي (In vivo) يحرض التوسع الوعائي والتأثيرات الخافضة للضغط منعكس مستقبلات الضغط الذي يعاكس التأثيرات القلبية السلبية.

ـ لذا فإن التأثير الكهرحيوي والدينمي الدموي النهائي لكل من هذه الحاصرات ينتج عن تفاعل معقد للتأثيرات المباشرة والارتكاسية.

ـ وقد صنفت منظمة الصحة العالمية (WHO) حاصرات الكالسيوم تبعاً لتأثيراتها السريرية والدوائية إلى ثلاثة زمر:
ـ الزمرة الأولى:

(مثالها Verapamil) تملك التأثير العضلي السلبي الأكثر وضوحاً ،
ويسرع تأثيرها المثبط للنقل القلبي من حدوث قصور القلب في حال وجود خلل وظيفي (في العقدة الجيبية الأذينية ـ SA ـ أو العقدة الاذينية البطينية ـ AV ـ) أو عند استخدام حاصرات مستقبلات بيتا معها في الوقت نفسه.

ـ الزمرة الثانية:

(Amlodipine , Nicardipine , Nifedipine) لا تثبط النقل أو التقلص مما يجعل خطر إحداثها قصوراً قلبياً لدى مرضى اضطرابات النقل أقل من خطر الزمرة الأولى.

ويمكن لهذه المركبات أن تعاكس التأثيرات العضلية السلبية لحاصرات مستقبلات بيتا لذا فمن الممكن أن تتم المشاركة بينهما شريطة مراقبة المريض خشية حدوث هبوط ضغط شديد.

ـ الزمرة الثالثة:

(مثالها Diltiazem) لا تسبب هذه الزمرة تسرعاً انعكاسياً للقلب كما أنها ذات تأثير عضلي سلبي ضعيف.

من الممكن أن تكون مشاركة النترات مع حاصرات الكالسيوم مفيدة وذلك لأن النترات تنقص الحمولة السابقة ، بينما تنقص حاصرات الكالسيوم الحمولة اللاحقة ،ولكن قد تحدث مثل هذه المشاركة توسعاً وعائياً مفرطاً.

ويلاحظ أن مشاركة النترات مع الزمرة الأولى قد تكون مفيدة لدى المرضى الذين يعانون من ذبحة ناتجة عن الجهد مترافقة مع قصور قلبي أو متلازمة اعتلال الجيوب أو اضطرابات نقل في العقدة الأذينية البطينية.

المدرات البولية

1 ـ مدرات العروة:

ـ (مثالها الفورسميد)
ـ تتميز هذه المجموعة بتأثير سريع وقوي لكنه قصير الأمد.

ـ تؤثر مدرات العروة بشكل رئيسي في الطرف الصاعد من عروة هائلة حيث تثبط نقل شوارد الكلور مما يؤدي لنقص فرط توترية اللب.

ـ كما تعمل على تثبيط عود امتصاص الماء من القناة الجامعة وتؤدي بالتالي إلى إفراغ حجوم كبيرة من الماء وهو المطلوب في حالات القصور الكلوي والقصور القلبي الشديد .

ـ تطرح مدرات العروة شوارد البوتاسيوم بصورة ملحوظة مما يتطلب التعويض باستخدام أملاح البوتاسيوم مع الانتباه لعدم تعويض البوتاسيوم عند مشاركة هذه المجموعة مع المدرات الحافظة للبوتاسيوم.

2 ـ المدرات التيازيدية:

ـ تؤثر بشكل رئيسي في القسم القشري من الأنبوب الكلوي البعيد حيث تقوم بتثبيط النقل الفعال لشوارد الصوديوم مما يسبب إدراراً معتدلاً وتتطلب المعالجة بها تعويض أملاح البوتاسيوم لأنها غير حافظة لهذه الشاردة مع أن الاعتقاد السائد حالياً بأن المضغوطات المدرة المؤلفة من مشاركة المدرات التيازيدية مع أملاح البوتاسيوم بنسبة ثابتة لا تمنع تدني بوتاسيوم الدم.

ـ لذلك فإن الطريقة المثلى لتفادي ضياع البوتاسيوم هي مشاركة المدرات التيازيدية والمدرات الحافظة للبوتاسيوم.

ـ تحوي هذه الزمرة عدة مركبات تملك جميعها آلية التأثير نفسها لكنها تختلف في معدل امتصاصها الهضمي لاختلاف انحلالها في الدسم .

ـ كما تختلف في قوة ومدة تأثيرها لكونها غير متماثلة في إفرازها الأنبوبي وعود امتصاصها.

ـ تستخدم المدارات التيازيدية في معالجة الوذمة القلبية وفرط توتر الدم كون استعمالها لفترات طويلة لا يقتضي زيادة الجرعة (لا يحصل تحمل لها).

3 ـ مثبطات خميرة الكاربونيك انهيدراز:

ـ (مثالها الأسيتازولاميد)
ـ تعمل على تثبيط آلية حفظ البيكربونات في الأنبوب الكلوي القريب مما يؤدي لتوافر كميات كافية من شوارد الهيدروجين اللازمة للتبادل مع شوارد الصوديوم في الأنبوب البعيد مما يؤدي لطرح كميات كبيرة من الماء وشوارد الصوديوم والبيكربونات فتحدث بالتالي إدراراً معتدلاً وحماضاً بسبب فقد شوارد الكربونات وتتطلب المعالجة بمثبطات خميرة الكاربونيك انهيدراز إضافة البوتاسيوم.

ـ تستخدم لمعالجة الوذمة الناتجة عن الحمل أو توتر ما قبل الحيض كون استعمالها لفترة طويلة يقتضي زيادة الجرعة (يحصل تحمل لها).

4 ـ المدرات الحافظة للبوتاسيوم:

ـ تثبط التبادل بين شوارد الصوديوم وشوارد البوتاسيوم في الأنبوب البعيد إما بتثبيط الألدوستيرون (مثل السبيرونولاكتون) أو بانقاص نفوذية غشاء الأنبوب البعيد لشوارد الصوديوم (مثل التريامترين) مما يؤدي لزيادة في طرح شوارد الصوديوم والماء وتناقص طرح شوارد البوتاسيوم.

ـ تسبب المدرات الحافظة للبوتاسيوم إدراراً معتدلاً ، وتفيد في الحالات التي يشكل فيها نقص بوتاسيوم الدم خطراً على المريض (مرضى التشمع الكبدي والمرضى الذين يتناولون الديجيتال).

ـ وغالباً ما تشارك هذه المدرات مع مدرات أخرى لتعويض (أو منع ضياع) البوتاسيوم ولا يجوز مشاركة المستحضرات الحاوية على أملاح البوتاسيوم مع هذه المدرات.

خافضات ضغط الدم

1 ـ حاصرات مستقبلات بيتا:

ـ تمثل إحدى المجموعات الأكثر أهمية في علاج فرط ضغط الدم ، لكن لا تزال آلية تأثيرها حتى الآن غير واضحة تماماً .

ـ تشير معظم النظريات المقبولة إلى أن حاصرات مستقبلات بيتا تخفض نتاج القلب وتثبط إفراز الرينين وتحدث تغييراً في حساسية منعكس مستقبلات الضغط.

ـ وبغض النظر عن الاصطفائية القلبية ، يمكن فهم معظم الاختلافات فيما بين حاصرات مستقبلات بيتا على أساس الانحلال في الدسم.

ـ فالأدوية الأكثر انحلالاً في الدسم تمتص بسرعة من القناة الهضمية ، وتستقلب في الكبد ثم توزع إلى الجهاز العصبي المركزي ، وقد تتداخل مع الأدوية الأخرى التي تغير من التدفق الدموي الكبدي.

ـ في حين لا تخضع الأدوية قليلة الانحلال في الدسم للاستقلاب بصورة ملحوظة وبالتالي تمتع بأنصاف أعمار حيوية طويلة لذا يجب الانتباه لخفض جرعتها في حالات القصور الكلوي.

ـ وتشمل التأثيرات العكسية الأساسية: بطء القلب الشديد ، قصور القلب، التشنج الوعائي ، تأثيرات على الجهاز العصبي المركزي بخاصة للمركبات المنحلة في الدسم.

ـ ومن الضروري مراعاة الإيقاف التدريجي للمعالجة بحاصرات مستقبلات بيتا.

2 ـ حاصرات الكالسيوم:

ـ تعمل حاصرات الكالسيوم عن طريق حصر حركة شوارد الكالسيوم الداخلة للخلايا مما ينقص تقلص العضلات الملساء الوعائية مؤدياً بالتالي إلى حدوث توسع وعائي ونقص بالمقاومة الشريانية ومنقصاً بالنتيجة ضغط الدم.

ـ وتشكل حاصرات الكالسيوم (خلافاً لحاصرات مستقبلات بيتا) مجموعة غير متجانسة من المركبات التي يملك كل واحد منها تأثيرات دينمية دموية مختلفة عن الآخر .

ـ ففي الزجاج (In vitro) تعد كل حاصرات الكالسيوم موسعات فعالة للشرايين الإكليلية والمحيطية لكنها تبدي تأثيرات عضلية سلبية.

ـ أما في الكائن الحي (In vivo) فإن التوسع الوعائي والتأثيرات الخافضة للضغط تحرض منعكس مستقبلات الضغط الذي يعاكس التأثيرات القلبية السلبية.

ـ لذا فإن التأثير الكهرحيوي والدينمي الدموي النهائي لكل من هذه الحاصرات ينتج عن تفاعل معقد للتأثيرات المباشرة والارتكاسية.

ـ وقد صنفت منظمة الصحة العالمية (WHO) حاصرات الكالسيوم تبعاً لتأثيراتها السريرية والدوائية إلى ثلاثة زمر:

ـ الزمرة الأولى:

(مثالها Verapamil)
تملك التأثير العضلي الأكثر وضوحاً ، ويمكنها أن تحد من تسرع القلب الانعكاسي والذي يحدث عادة عند هبوط ضغط الدم ، لكن تأثيرها المثبط للنقل القلبي يسرع من حدوث قصور القلب في حال وجود خلل وظيفي (في العقدة الجيبية الأذينية ـ SA ـ أو القعدة الأذينية البطينية ـ AV ـ) أو عند استخدام حاصرات مستقبلات بيتا معها في الوقت نفسه.

ـ الزمرة الثانية:

(مثالها Amlodipine,Nicardipine,Nifedipine)
لا تثبط النقل أو التقلص مما يجعل خطر إحداثها قصوراً قلبياً لدى مرضى اضطرابات النقل أقل من خطر الزمرة الأولى .

ويمكن لهذه المركبات أن تعاكس التأثيرات العضلية السلبية لحاصرات مستقبلات بيتا .

يمكن أن يحدث تورد وجه ، صداع ، وذمة محيطية كتأثيرات جانبية للتوسع الوعائي الذي تحدثه حاصرات الكالسيوم.

ـ الزمرة الثالثة:

(مثالها Diltiazem)
لا تسبب هذه الزمرة تسرعاً انعكاسياً للقلب كما أنها ذات تأثير عضلي سلبي ضعيف.

3 ـ منبهات مستقبلات ألفا المركزية:ـ

(مثالها: Methyldopa)
ـ يمكنها اختراق الحاجز الدموي الدماغي وتنبيه مستقبلات ألفا (a2) المركزية في النخاع مما يؤدي إلى إنقاص التدفق الودي.

ـ أما في المحيط ، فيحرض تنبيه المستقبلات ألفا (a2) ما قبل المشبك آلية التلقبم الراجع السلبي مما يؤدي إلى لجم تحرر النورأدرينالين.

ـ ويتلخص التأثير النهائي بما يلي : نقص التاثير الودي المقلص للأوعية وانخفاض المقاومة المحيطية الكلية وهبوط ضغط الدم.

ـ ويعد التركين والنعاس أهم التأثيرات الجانبية المرتبطة بالجرعة ، كما تعتبر العنانة ، جفاف الفم واحتقان الأنف اعراضاً جانبية ممكنة الحدوث.

4 ـ مثبطات الخميرة المحولة للأنجيوتنسين IIAce inhibitors:

ـ (Captopril , Enalapril , Lisinopril)
ـ تمنع تحول الأنجيوتنسينI غير الفعال نسبياً إلى الأنجيوتنسين II الذي يعد مقلصاً وعائياً شديد الفعالية .

ـ تعمل مثبطات ACE على خفض المقاومة الشريانية الجهازية وتزيد من مطاوعة الشرايين الكبيرة.

ـ كذلك ينقص إفراز الألدوستيرون ، فتفرز الكليتان المزيد من الصوديوم والماء مما يؤدي إلى هبوط ضغط الدم الانقباضي والانبساطي في كل أشكال فرط ضغط الدم .إلا أنه تتم المحافظة على التدفق الدموي في السرير الوعائي الدماغي والإكليلي (حيث تسود آليات التنظيم الذاتي) ولا تملك هذه المثبطات أي فعالية مضادة للتشنج.

ـ وبالنتيجة تحافظ هذه المثبطات على المنعكسات القلبية الوعائية ونادراً ما تحدث هبوط ضغط انتصابي.

ـ وخلافاً لحاصرات مستقبلات بيتا فمن الممكن استخدام مثبطات ACE في حالات الربو أو الداء السكري ، وبعكس المدرات فهي لاتسبب أياً من نقص البوتاسمية ، فرط سكر الدم أو فرط اليوريكمية (فرط حمض البول).

ـ وتعد مثبطات ACE جيدة التحمل، إلا أنه وردت مؤخراً تقارير تشير إلى حدوث هبوط ضغط الدم ، قصور كلوي ، وذمة وعائية مرافقة لاستعمال هذه المثبطات.

ـ تولد مشاركة مثبطات ACE مع التيازيدات تأثيراً إضافياً خافضاً لضغط الدم، ويمكن أن تكون هذه المشاركة فعالة حتى لدى المرضى المصابين بفرط ضغط الدم منخفض الرينين (الكهول) الذين يبدون استجابة قليلة للمعالجة الأحادية بمثبطات ACE وتكون التأثيرات الجانبية أكثر شيوعاً مع المشاركة منها مع المعالجة المفردة ، بيد أنها تكون معتدلة وعابرة عادة.

5 ـ قلويدات الراوولفيا:

ـ (مثالها Reserpine)
ـ يعمل على استنفاذ النورأدرينالين من مواقع اختزانه في الأعصاب الأدرينية فيؤدي إلى إنقاص الفعالية الودية وخفض المقاومة المحيطية وهبوط ضغط الدم، كذلك تثبط المنعكسات القلبية الوعائية وبذلك يمكن أن يكون هبوط الضغط الانتصابي مشكلة لدى استعمال الريزربين.

ـ وتؤدي سيطرة نظير الودي في القناة الهضمية إلى الاسهال وزيادة الإفرازات الحمضية المعدية .

ـ كما يمكن للتأثيرات المركزية أن تسبب الاكتئاب مؤدية إلى النزعات الانتحارية.

6 ـ الموسعات الوعائية:

ـ (مثالها Clopamide)
ـ تسبب ارتخاءً مباشراً للعضلات الملساء في الشرايين مما يؤدي إلى انخفاض المقاومة الوعائية المحيطية وهبوط ضغط الدم.

ـ بينما يزداد معدل ضربات القلب (CO) بسبب التنبيه الودي الانعكاسي.

ـ وتستعمل هذه المركبات بشكل أساسي كمعالجة إضافية للمرضى الذين لا يستجيبون لحاصرات مستقبلات بيتا والمدرات ، ويعد احتباس السوائل أحد التاثيرات الجانبية الأكثر شيوعاً لها.

أدوية اضطرابات الدوران

ـ السينارزين:

مضاد هيستاميني يمتلك فالية حاصرة للكالسيوم ، وقد يسبب النعاس.

ـ المنشطات الدماغية والمحيطية:

تقوي القدرة المؤكسجة الخلوية ، عن طريق تحسين الاستفادة من الأوكسجين والغلوكوز وزيادة مستويات الATP ، وخفض مستويات حمض اللبن.
(مثالها: Co-Dergocrine mesylate, Vinpocetine)

مضادات التخثر

1 ـ مضادات التخثر (الوارفارين):

ـ تعمل بآلية التثبيط التنافسي للفيتامين K ، وبذلك تثبط وبشكل غبر مباشر اصطناع عوامل التخثر البلاسمية: X ، IX، VII، بالإضافة إلى البروترومبينII.

ـ تتراوح فترة كمون هذه المركبات بين 24-72 ساعة قبل أن يبدأ تاثيرها المضاد للتخثر، وذلك حتى يتم استنفاذ العوامل الموجودة ، وبشكل مشابه ، يمكن أن يستمر تأثيرها بعد الانقطاع عن المعالجة.

ـ تستقلب هذه الأدوية عن طريق الكبد وتفرز في البول ، وقد تحدث نزوفاً شديدة إذا لم يتم تعديل الجرعة عند مرضى القصور الكبدي.

ـ وتتداخل دوائياً مع الأدوية المرتبطة ببروتينات البلاسما.

2 ـ الأدوية المضادة للصفيحات:

ـ تنقص هذه المركبات من التصاق وتكدس الصفيحات ، وتعد مفيدة كإجراء وقائي لمنع تشكل الخثرة لدى المرضى لخطر حدوث الصمة الخثرية.

ـ يثبط الأسبرين منخفض الجرعة تشكل الترومبوكسان A2 بواسطة الصفيحات ، ويمنع تحرر الأدينوزين ثنائي الفوسفات (ADP) ، ويستمر تأثيره طيلة حياة الصفيحة بسبب كونه غير عكوس .

ـ الدي بيريدامول: يثبط تكدس الصفيحات عن طريق منع إعادة تمثل الأدينوزين المتشكل من الطلائع المتحررة بفعل كريات الدم الحمراء بعد الرضح المجهري.

ـ تزداد تأثيرات الأدينوزين على الصفيحات بفعل الدي بيريدامول المثبط لخميرة الفوسفودي استراز ويشارك عادة مع مضادات التخثر الفموية.

مضادات النزف

فيتامين K:

ـ يقوم فيتامين K بدور أساسي في تصنيع عوامل التخثرالدموية: X , IX , VII وعامل البروترمبين II.

ـ ولأن الجزء الأكبر من فيتامين K يتم تصنيعه بواسطة الجراثيم المعوية فهناك خطورة حقيقية من حدوث نقص في هذا الفيتامين لدى الرضع وحديثي الولادة لعدم اكتمال تطور الفلورا Floraلديهم.

الميناديول:

ـ أحد مماكبات فيتامين K القابلة للإنحلال بالماء وله تأثير مماثل للفيتامين الطبيعي في تعويض النقص ومنع الأمراض النزفية.

ـ يرجح استخدام مماكب فيتامين K1 "الفيتوميناديون" في الحالات الشديدة لنقص عامل البروترمبين II الناجم عن استخدام الأدوية والحالات النزفية المترافقة مع استخدام مضادات التخثر الفموية.

حمض الأمينوكابروئيك:

ـ مركب صنعي يعمل على منع انحلال الفيبرين عبر منعه تنشيط البلاسمينوجين ، من الممكن أن يحدث هذا المركب كأثر جانبي خثاراً وعائياًًً .

خافضات الشحوم

يحدث فرط بروتينات الدم الشحمية لدى ارتفاع تراكيزالبروتينات الشحمية الحاملة للكوليسترول و/أو الشحوم الثلاثية في البلازما.

تعد بعض حالات فرط بروتينات الدم الشحمية عائلية وتعد أخرى ثانوية تالية لحالات مرضية .

يشكل ارتفاع الكوليسترول عاملاً شديد لخطورة في إحداث داء القلب الإكليلي ، فهو يسرع تطور التصلب العصيدي ، ويعزز التأثيرات السلبية لعوامل الخطورة الأخرى (التدخين ، السمنة ، الداء السكري ، فرط ضغط الدم).

لذا يقلل خفض مستوياته المرتفعة من معدلات الوفيات بالداء الإكليلي ومعدلات احتشاء العضلة القلبية غير المميت.

كما يقلل خفض تراكيز بروتينات الدم الشحمية المرتفعة من إمكانية إحداثها التهاب معثكلة مهدد للحياة.

صنفت البروتينات الشحمية الحاملة للكوليسترول والشحوم الثلاثية وفقاً لكثافتها كما يلي:
ـ البروتينات الشحمية متوسطة الكثافة (IDL).
ـ البروتينات الشحمية منخفضة الكثافة(LDL) .

ويلاحظ أن حوالي 70% من الكوليسترول الكلي في البلازما (TC) يحمل على الجزء منخفض الكثافة من البروتينات الشحمية (LDL) ، و25% منه على الجزء مرتفع الكثافة من البروتينات الشحمية(HDL).

ويبدو أن أهم مسبب للتصلب العصيدي هو الكوليسترول المحمول على (LDL) بينما يعتبر تأثير الكوليسترول المحمول على (HDL) واقياً من تطور داء القلب الاكليلي ، في حين لا يؤثر (VLDL) بشكل مباشر على حدوث داء القلب الاكليلي.

ويختلف التعبير عن نتائج قياسات الكوليسترول من مركز لآخر ، فبعض المراكز تستخدم نسبة الـ (LDL) إلى (HDL) ، أو نسبة الكوليسترول الكلي (TC) إلى الـ (LDL) فقط كمشعر لخطر حدوث داء القلب الإكليلي.

وتعتبر الجمعية البريطانية لفرط شحميات الدم (BHA) ، والجمعية الأوروبية للتصلب العصيدي (EAS) أن القيمة المقبولة للكوليسترول الكلي يجب ألا تتجاوز (5،2) ملمول/ليتر، وأن مستويات الـ (LDL) يجب أن تكون (3،5) ملمول/ليتر أو أقل عند أولئك الذين لديهم عوامل خطورة متعددة لحدوث داء القلب الإكليلي ، و(4) ملمول/ليتر أو أقل بالنسبة للأشخاص غير المعرضين لمثل تلك العوامل.

وعلى هذا الأساس أصدرت الـ (BHA) والـ (EAS) أساسيات معالجة فرط بروتينات الدم الشحمية:
ـ يجب أن يوصى الأشخاص الذين تكون مستويات الكوليسترول الكلي لديهم أعلى من (5،2) ملمول/ليتر ودون(6،5) ملمول/ليتر باتباع حمية غذائية لإنقاص الوزن ، بحيث يكون الغذاء فقيراً بالدسم المشبعة والكوليسترول وغنياً بالألياف.
ـ في حين يجب أن يتبع الأشخاص الذين يكون لديهم مستويات من الكوليسترول الكلي أعلى من (6،5) ملمول/ليتر وأقل من (7،8) ملمول/ليتر حمية غذائية شاملة تستبدل بمعالجة دوائية عند إخفاقها وخاصة عند وجود عوامل خطورة أخرى.
ـ ويعد اتباع الأشخاص الذين تكون لديهم مستويات الكوليسترول الكلي أعلى من (7،8) ملمول/ليتر حمية غذائية ضرورياً ، إلا أن النسبة العظمى من المرضى سيحتاجون لمشاركة دوائية.
ـ أما حالات فرط بروتينات الدم الشحمية العائلية فتحتاج دائماً إلى معالجة دوائية ، وأحياناً بدوائين لهما آليتا تأثير مختلفتين.
وإذا كانت الشحوم الثلاثية مرتفعة أيضاً ، فتتم المعالجة كما في الحالات الإفرادية لكن يجب تحاشي استعمال خافضات الحموض الصفراوية.

الأدوية الخافضة للشحوم:

يجب ألا تستخدم خافضات الشحوم إلا بعد استبعاد عوامل الخطورة الأخرى أو بعد ضبطها ، ومن المعلوم أن العوامل الأكثر أهمية هي:
ـ التدخين
ـ تعاطي الكحول
ـ السمنة
ـ الداء السكري
ـ فرط ضغط الدم
ـ قلة الحركة.
يجب أن تترافق المعالجة الدوائية بنظام غذائي صارم. كما ينصح بمراقبة مستويات البروتينات الشحمية بشكل منتظم.

1 - البروبوكول Probucol:

ـ آلية تأثيره غير محددة بدقة ، لكن تبين أنه يزيد من تصفية(LDL) (يخفض مستويات (LDL) بنسبة (10%) ومن الإفراغ الصفراوي للكوليسترول ، ويخفض امتصاص الكوليسترول بشكل طفيف إلا أنه لا يعد من خافضات الحموض الصفراوية.

ـ لا يخفض البروبوكول من مستويات الشحوم الثلاثية لذا يستخدم فقط في علاج النمط الثاني من فرط بروتينات الدم الشحمية.

ـ من أهم آثاره الجانبية خفض مستويات الكوليسترول المحمول على (HDL) وبسبب ألفته العالية للدسم يتم اختزانه في النسيج الشحمي لذا لا بد من إيقافه قبل ستة أشهر على الأقل من الحمل.

2 ـ مشتقات الحمض الإيزوبوتيري:

ـ تشمل : البيزافيبرات (Bezafibrate) ، الكلوفيبرات (Clofibrate) ، الفينوفيبرات ( Fenofibrate) ، الجيمفيبروزيل(gemfibrozil).

ـ تخفض بصورة فعالة مستويات الشحوم الثلاثية ومستويات الـ(VLDL) بينما ترفع مستويات (HDL) البلازمية ، ويمكنها كذلك أن تنقص الكوليسترول المحمول على (LDL) بنسبة تصل حتى (18%) .

ـ البيزافيبرات (Bezafibrate):

ـ يثبط اصطناع الكوليسترول داخلي المنشأ ، مسبباً ظهورعدد متزايد من مستقبلات الـ (LDL) النوعية ، فيزيد ذلك من تقويض الـ(LDL) ، وهذا بدوره يقود إلى خفض مستويات كوليسترول البلازما.

ـ كما أنه يثبط الاصطناع الداخلي للشحوم الثلاثية ، وينشط تقويضها بشكل متزامن بواسطة أنزيم الليباز الكبدي وأنزيم ليباز البروتينات الشحمية الجهازي.

ـ يستطب العلاج به في أنماط فرط بروتينات الدم الشحمية التالية:
V, IV, III, IIb, IIa.

ـ الكلوفيبرات (Clofibrate):

ـ يستخدم لعلاج النمط III من فرط بروتينات الدم الشحمية والحالات الشديدة من فرط الشحوم الثلاثية في الدم والتي يمكن ملاحظتها عند بعض المصابين بالنمط V , IV , IIb.

ـ آلية تأثيره غير واضحة لكن يبدو أنه يزيد فعالية أنزيم ليباز البروتين الشحمي ، مما يعزز التقويض داخل الوعائي لـ (VLDL) و(IDL) إلى (LDL) ، يثبط تحلل الشحوم في النسيج الشحمي وينقص القبط الكبدي للحموض الدسمة وبالتالي يخفض تركيب الشحوم الثلاثية (VLDL).

ـ من آثاره الجانبية زيادة معدل حدوث الحصاة الصفراوية والتهاب المرارة.

ـ الفينوفيبرات ( Fenofibrate):

ـ يفيد في خفض مستويات(LDL) و(VLDL) والشحوم الثلاثية الكلية في البلازما ورفع مستويات (HDL) البلازمية.

ـ وليس هناك أي دليل حول زيادة تشكل الحصى الصفراوية عند استعماله.

ـ الجيمفيبروزيل (Gemfibrozil) :

ـ ينقص المستويات المرتفعة من الشحوم الثلاثية والكوليسترول و(LDL) و(VLDL) بينما يرفع مستويات (HDL) المنخفضة.

ـ ويعزى تأثيره الخافض للشحوم الثلاثية إلى قدرته على تخفيض الاصطناع الكبدي للـ (VLDL) وزيادة التصفية الكلوية له.

ـ وهو ملائم لعلاج الأنماط: V, IV , III , IIb , IIa من فرط بروتينات الدم الشحمية.

3 ـ مثبطات الخميرة المرجعة للـ (HMG)

HMG Coenzyme Reductase Inhibitors:
ـ السيمفاستاتين ( Simvastatin) ، الأتورفاستاتين (Atorvastatin) ، اللوفاستاتين ( Lovastatin) :
ـ تكبح عملية تركيب الكوليسترول داخلي المنشأ وذلك بالتثبيط التنافسي للأنزيم المسؤول عن اصطناعه الكبدي.

ـ وبهذا تؤمن الخلايا الكبدية حاجاتها من الكوليسترول الدوراني عبر مستقبل الـ(LDL) الموجود على سطح الخلية.

ـ تزيد الستاتينات عدد مستقبلات (LDL) الكبدية كما تزيد بصورة معتدلة الكوليسترول المحول على (HDL) فتنخفض بذلك الشحوم الثلاثية في البلازما.

ـ المعالجة:

تعالج حالات فرط بروتينات الدم الشحمية عند المرضى الذين لم يستجيبوا للمعالجات الدوائية الأخرى ولم يظهروا تحملاً تجاهها وتستعمل عند المرضى الذين تبلغ مستويات الكوليسترول عندهم 6،5 ملمول/ليتر فما فوق .

ـ وتنقص نسبة الكوليسترول على (LDL) في البلازما بمعدل 40% ، ويعتبر الأتورفاستاتين أكثر قدرة على خفض مستويات (LDL) البلازمية وذلك حتى 61%.