المقالات

السيروتونين ومضاداته

Serotonine

(1)

السيروتونين Serotonine :

هو مركب 5- هيدروكسي تريبتامين 5-HT . وهو بالتعريف أحد النواقل العصبية المحيطية والمركزية الهامة وينتمي إلى فئة الأمينات الدماغية Cerebral Amines ( تشتمل الأمينات الدماغية على النورأدرينالين – الأدرينالين – التيرامين – التريبتامين – الهيستامين – الدوبامين – إضافة إلى السيروتونين ) وله علاقة وثيقة بالآلية الإمراضية لعدد من الأمراض تشمل الأمراض الذهانية والعصبية ( داء باركنسون ) والأمراض الوعائية القلبية – أمراض الشيخوخة والأمراض الهضمية والتنفسية .

التواجد :

يتواجد السيروتونين بنسبة كبيرة في مستوى العضلات الملساء للأمعاء ، ويقدر أن 90% منه مختزن في الخلايا المحبة للفضة في الأمعاء Enteroargentaffin Cellsوالنسبة الباقية 10% تتواجد في C.N.S بمختلف عناصرها ، كذلك يتواجد داخل الخلايا البدينة والصفيحات الدموية .

بالنسبة لـ C.N.S :

أهم تركيز له هو في الغدة الصنوبرية حيث يقدر أن تركيزه فيها 60-80 ميكروغرام/1 غ من وزن الغدة .

أما في منطقة الوطاء يتواجد بتركيز 1 ميكروغرام/1 غ .

ويتواجد السيروتونين في الخلايا المحبة للفضة بنسبة 2-15 ميكروغرام/1 غ من وزن الخلايا وفي حال الإصابة بورم الأمعاء السرطاوي ( ورم وظيفي يتصف بارتفاع السيروتونين ) يرتفع إلى 2 ميلي غرام/1 غ .

المصادر الطبيعية للسيروتونين :

يتواجد السيروتونين في بعض الثمار والخضار : موز – بندورة – كمثرى ( إجاص ) – اناناس– وفي قشر الموز حيث يبلغ تركيزه 150 ميكروغرام/1 غ من وزن قشر الموز .

يتواجد أيضاً في سم الأفاعي وكذلك في ذيفان لدغ الحشرات كالدبور الذي يحرر عند اللدغ كمية من السيروتونين تساوي 300 ميكروغرام/1غ من الذيفان .

تحرر السيروتونين :

يتم تحرره من حويصلات نوعية موجودة في مراكز الادخار العصبية المركزية والمحيطية حيث تتمكن بعض المركبات من تحرير السيروتونين وتشمل هذه المركبات على :

الرزربين

التترابينازين .

بعض مثبطات M.A.O ( إيبرونيازيد – نيالاميد ) تعمل على زيادة تحرر السيروتونين وترفع تركيزه في الدماغ .

يسلك السيروتونين بعد تحرره أحد المسارين التاليين :

جزء منه يقوم بإحداث التأثير الدوائي الفيزيولوجي ثم يستقلب...

جزء آخر يتعرض لعود التقاط Reuptake أي العودة إلى نهاية العصبونات (داخل الخلايا العصبية)

هذا وتتمكن بعض المركبات من حصر عود التقاط السيروتونين وتصنف إلى فئتين :

المركبات الحاصرة لعود التقاط السيروتونين غير الاصطفائية : مثل الكوكائين – إيميبرامين – أمفيتامين – مثيل تريبتامين .

المركبات الحاصرة لعود التقاط السيروتونين النوعية S.S.R.I : فلوكسيتين – فلوفوكسامين – بارلوكسيتين.

الاصطناع الحيوي Biosynthesis :

يتم الاصطناع الحيوي لهذا الوسيط اعتباراً من الحمض الاميني تريبتوفان بواسطة أنزيم تربتوفان هيدروكسيلاز فنحصل على المركب 5- هيدروكسي تريبتوفان الذي يعتبر طليعة السيروتونين ثم بنزع جذر الكربوكسيل بواسطة أنزيم 5- هيدروكسي تريبتوفان دي كربوكسيلاز يتحول 5- هيدروكسي تريبتوفان إلى 5-هيدروكسي تريبتامين وهو السيروتونين .

تتميز السيروتونين بأنه لا يجتاز B.B.B بينما تتمكن طليعته من ذلك .

المركبات المثبطة لاصطناع السيروتونين :

· باراكلورفينيل ألانين · باراكلورأمفيتامين

· باراكلورميثامفيتامين

· مركب a مثيل دوبا ( خافض ضغط شرياني ) يثبط نشاط 5 هيدروكسي تريبتوفان دي كربوكسيلازوبالتالي ينقص مستوى السيروتونين في الدماغ .

إن المركبات المثبطة لاصطناع السيروتونين بتثبيطها لنشاط أنزيم 5- هيدروكسي تريبتوفان دي كربوكسيلاز تؤدي إلى ارتفاع مستوى التربتوفان وهذا المركب بدوره يثبط أنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز وينجم عن ذلك ارتفاع مستوى الفنيل ألانين والإصابة بمرض بيلة فينيل أسيتون .

علاقة مركبات الإرغوت بالسيروتونين: لها تأثير مضاد للسيروتونين ؛ وأخطرها مركب ليزرجيك أسيد LSD والمشتق البرومي له 2- برومو ليزرجيك أسيد BLD.

وتتميز هذه المركبات بتأثيرات ثنائية الطور :

الطور الأول : يتم تحرر السيروتونين عن طريق تنبيه مستقبلات السيروتونين من النمط 5-HT2A و 5-HT2C ويترافق ذلك بحدوث الهلوسة وبالتالي فهي تعتبر من المركبات المهلوسة .

الطور الثاني : يلي الطور الأول ويشتمل على التأثير الحاصر لنفس المستقبلات السابقة 5-HT2A و 5-HT2C .

ومن قلويدات الإرغوت مركب الميثي سيرغيد الذي له تأثيرات حاصرة لمستقبلات السيروتونين في الخلايا المحبة للفضة وهو حاصر لمستقبلات 5-HT2A و 5-HT2Cوبالتالي يحدث التضيق الوعائي ويفيد في الوقاية من صداع الشقيقة 

الاستقلاب :

يستقلب السيروتونين بثلاثة طرق :

بواسطة M.A.O : يتشكل مستقلب 5 هيدروكسي أندول أستيك ألدهيد وهذا المستقلب بدوره يسلك أحد طريقين :

الإرجاع بواسطة إنزيم ردوكتاز حيث يتحول إلى 5 هيدروكسي تريبتوفان وبواسطة هيدروكسي إندول –O مثيل ترانسفيراز H.I.O.M.T يتحول إلى 5 ميثوكسي تريبتوفان وينطرح في البول .

بواسطة M.A.O يتشكل 5 هيدروكسي إندول أستيك أسيد 5-H.I.A.A والذي ينطرح جزء منه في البول ويستقلب الجزء الآخر بواسطة أنزيم HIOMT إلى 5- ميتوكسي إندول أستيك أسيد5-MIAA .

الأستلة : وذلك بواسطة الأنزيم الناقل لجذر الأستيل ( أستيل ترانسفيراز ) حيث يتشكل N- أستيل سيروتونين وهذا المركب يستقلب بواسطة HIOMT في مستوى الغدة الصنوبرية

( التي تتميز بوجود تركيز عالٍ من أنزيم HIOMT) إلى الميلاتونين.

يتحول السيروتونين بواسطة HIOMT مباشرة إلى 5 ميثوكسي تريبتامين .

آلية التأثير :

تعلل آلية تأثير السيروتونين بتفاعله مع عدد من المستقبلات تعرف باسم مستقبلات السيروتونين وقد أمكن تمييز 7 أنماط منها تعرف بالرموز 5-HT1 إلى 5-HT7كما عرفت تحت أنماط لبعض هذه المستقبلات كما يلي :

المستقبل 5-HT1 عرف له : 5-HT1E , 5-HT1D , 5-HT1B , 5-HT1A .

المستقبل 5-HT2 : عرف له ثلاثة تحت أنماط : 5-HT2C , 5-HT2B , 5-HT2A .

المستقبلات 5-HT1A :

تتواجد في نوى رافي ( في جذع الدماغ ) وحصان البحر وبتنبيه هذه المستقبلات تتنشط قنوات البوتاسيوم وتغلق قنوات الكالسيوم ويتثبط أنزيم ادنيل سيكلاز فينقصcAMP .

المستقبلات 5-HT1B :

يتواجد في المادة السوداء ، بتنبيهها يثبط أنزيم الأدنيل سيكلاز ويسبب حالة فرط استقطاب في نهاية العصبونات .

المستقبلات 5-HT1D :

تتواجد في الأوعية الدموية الدماغية وتنبيهها يؤدي إلى حدوث تضيق وعائي ويستفاد من مركب حديث اسمه سوماتريبتان Sumatryptan في علاج الشقيقة بآلية تنبيه مستقبلات 5-HT1D .

المستقبلات 5-HT1E :

تنبيهها يثبط نشاط أنزيم أدنيل سيكلاز وهي قيد الدراسة .

المستقبلات 5-HT 2A :

تتواجد في العضلات الملساء في الأمعاء وهي نفسها مستقبلات D التي وصفها العالم غادام Guddum ينشط تنبيهها أنزيم PLC ( فوسفو ليباز C ) ويحاصرها دي بينامين .

المستقبلات 5-HT2B :

تتواجد في العضلات الملساء في غار المعدة وتنبيهها يؤدي لتقلص غار المعدة .

المستقبلات 5-HT2C :

تتواجد في الضفائر المشيمية المسؤولة عن إنتاج السائل الدماغي الشوكي تنبيهها يؤدي إلى زيادة إفراز السائل الدماغي الشوكي .

المستقبلات 5-HT3 :

تتواجد في الخلايا المحبة للفضة في الأمعاء تنبيهها يؤدي إلى تنشيط قنوات الصوديوم والبوتاسيوم وزوال الاستقطاب وهي نفسها مستقبلات M التي وصفهاGuddum وتحاصر بالمورفين .

المستقبلات 5-HT4 :

تتواجد في منطقة حصان البحر والعضلات الملساء والغدد المفرزة والمري وتنشيطها يؤدي إلى زيادة نشاط أدنيل سيكلاز وبالتالي زيادة cAMP .

المستقبلات 5-HT5 : تتواجد في حصان البحر بشكل نوعي

المستقبلات 5-HT6 : تتواجد في الجسم المخطط تنبيهها ينشط الأدنيل سيكلاز .

المستقبلات 5-HT7 : تتواجد في الوطاء بشكل نوعي والأمعاء .

التأثيرات الدوائية :

1.      على الجهاز القلبي الوعائي :

يبدي السيروتونين تأثيراً مقبضاً للأوعية الدموية خاصة المعزولة ويحدث هذا التأثير عند حدوث أذية وعائية حيث تعمل هذه الأذية على تحرير السيروتونين من خلال تنبيه المستقبلات المحيطية

5-HT2A الموجودة داخل الصفيحات الدموية .

والسيروتونين المتحرر يعمل على تقلص الألياف العضلية الملساء المحيطة بالأوعية الدموية ويؤدي إلى تضيق لمعة الوعاء كما أنه ينشط عملية تكدس الصفيحات الدموية وينشط تشكل الخثرة وبالتالي فإن السيروتونين ينقص من زمن التخثر ( وهو في الحالة الطبيعية 3-8 دقائق ) .

من ناحية أخرى تبين أن السيروتونين يزيد النفوذية الوعائية الشعرية بتأثير مشابه للهيستامين .

أما تأثيره على الضغط الشرياني فقد تبين أن الحقن السريع للسيروتونين يحدث سلسلة ثلاثية الأطوار تعرف باسم

ثلاثية أو منعكس جاريش بيزولد Jarisch Bizold Triad وتتضمن 3 أطوار :

هبوط ضغط شرياني وبطئاً قلبياً.

ارتفاع ضغط شرياني وتسرعاً قلبياً عابراً .

هبوط ضغط شرياني مديد مع توسع وعائي .

التعليل :

يعلل الطور الأول : بسيطرة العصب المبهم من خلال تنبيه نواته وتنبيه المستقبلات الكيماوية في الجسمين السباتي والأبهري وبتنبيه المنعكسات المثبطة الرئوية وقد يحدث انقطاع نفس تجريبي عند الحيوان .

يعلل الطور الثاني : بحدوث تنبيه مباشر لعضلة القلب بسبب تحرر النورأدرينالين والأدرينالين وزوال سيطرة المبهم وهي مرحلة عابرة .

يعلل الطور الثالث : بحدوث توسع وعائي محيطي ونقص المقاومة الوعائية المحيطية .

2.      التأثير في مستوى العضلات الملساء للأنبوب الهضمي :

يحدث السيروتونين تأثيراً مقلصاً للعضلات الملساء وبالتالي تزداد الحركة الحوية في الأمعاء وتبين الدراسات أن السيروتونين يتحرر في حال فرط نشاط الحركة الحوية ؛وبالتالي يعتقد أن للسيروتونين وظيفة تنظيم الحركة الحوية الطبيعية للأمعاء وهو يزداد في حالة ورم الأمعاء الغرناوي أو السرطاوي وهو ورم وظيفي يترافق بحدوث إسهالات وآلام معوية قولنجية وتقرحات ، ويمكن تثبيط الفعل المحدث للقرحة إما بقطع المبهم أو حقن الأتروبين أو أحد شالات العقد مثل هكساميثونيوم

المعالجة :

يعالج بإعطاء مركب الميثي سيرجيد الذي له تأثير مضاد للسيروتونين أو إعطاء مركب سبيروهيبتادين والذي يمتلك تأثيراً مضاداً للهيستامين والسيروتونين وهنا يحاصر مستقبلات 5-HT2A .

الجرعة :

حيث يعطى بجرعة 4 ملغ 3 مرات يومياً ويحضر بشكل أقراص 1 ملغ أو شراب 2 ملغ/5 مل .

تبين الدراسات إمكانية انتقال هذا الورم إلى الكبد فيسبب سرطان الكبد أو إلى القلب فيؤدي إلى تليف شغاف القلب ويترافق ذلك بآفات دسامية مثل تضيق الدسامات الرئوية أو قصور الدسام مثلث الشرف .

كما تبين الدراسات عند الأشخاص النباتيين ( وخاصة في حالة الاقتصار على الموز ) أن هؤلاء الأشخاص يتعرضون للإصابة بثخانة وتليف شغاف القلب ويتعرضون للإصابة بآفات دسامية قلبية ويعلل ذلك بسبب تراكم وتحرر السيروتونين في الدم .

وقد تبين للباحثين غادام وبيكاريلي على مستوى الأمعاء المعزولة أن مركب المورفين يمكنه معاكسة ومحاصرة مستقبلات السيروتونين جزئياً وأن مركب دي بينامين يمكنه محاصرة مستقبلات السيروتونين جزئياً أيضاً وأنه عند مشاركة الدواءين معاً تبين لهما حدوث محاصرة مستقبلات السيروتونين بشكل كامل مما أدى إلى استنتاج وجود نوعين من المستقبلات هما :

مستقبلات M :

وينبهها السيروتونين ويعاكسها المورفين ومركبات أخرى مثل : الأتروبين والكوكائين والفينيل بي غوانيد ، وبالدراسات الحديثة تبين أنها هي نفسها 5-HT2B .

مستقبلات D :

ينبهها السيروتونين ويحاصرها دي بينامين ( حاصر لمستقبلات ? ) ومركب LSD وميثي سيرجيد وهي نفسها حسب التصنيف الجديد 5-HT2A .

ميتوكلوبراميد:

توجد بعض المركبات المضادة للغثيان والقياء منها مركب ميتوكلوبراميد الذي ينشط حركة المعدة وإفراغ محتوياتها نحو الأمعاء ويعلل هذا التأثير بأنه ينبه مستقبلات 5-HT4 .

أما التأثير المضاد للغثيان والقياء فيعلل بمحاصرة مستقبلات 5-HT3 المسؤولة عن حدوث القياء .

الأشكال الصيدلانية للميتوكلوبراميد :

أقراص 10 ملغ – تحاميل 10-20 ملغ – حبابات 5 ملغ/مل .

الجرعة : 10 ملغ مرة واحدة إلى ثلاث مرات يومياً ويؤخذ قبل الطعام كمضاد غثيان وقياء .

من ناحية أخرى توجد مركبات حديثة مضادة للغثيان والقياء الناتجين عن استخدام المركبات الكيماوية المضادة للسرطان ( جميع هذه المركبات تسبب الغثيان والقياء ) أو الأشعة العميقة ونلجأ لهذه المركبات إذا لم يجد الميتوكلوبراميد نفعاً ، وهي 3 مركبات من مضادات 5-HT3 النوعية : أوندانستيرون – غارنيستيرون – تروبيستيرون .