المقالات

الصرع والأدوية المضادة للصرع

Epilepsy & Anti Epileptic Drugs

(2)

الأدوية المستخدمة في علاج الصرع الكبير

الأدوية المستخدمة في علاج الصرع الصغير

دراسة الأدوية المستخدمة في علاج الصرع(1)

أولاً – الأدوية المستخدمة في علاج الصرع الكبير :

وتشمل على الأدوية التالية :

فينوباربيتون – بريميدون – فينيتوئين – كاربامازيبين – أسيتازولاميد .

a.      الفينوباربيتون Phenobarbitone :

 فئته : من الباربيتورات طويلة التأثير .

® الاسم التجاري : Gardenal .

 آلية التأثير : يعمل الفينوباربيتون على زيادة نشاط الوسيطGABA وتنشيط مستقبلاته .

 الحرائك الدوائية : درست سابقاً

الجرعة : 2-2.5 ملغ/كغ من وزن المريض ، وسطياً 60-200 ملغ يومياً على دفعة واحدة بعد الطعام أو على دفعتين ( صباحاً مساءً ) .

(جرعات أدوية الصرع تعطى دائماً حسب وزن المريض)

 التركيز العلاجي الفعال : في البلازما 10-40 ميكروغرام/مل بلازما .

b.      البريميدون Primidone :

 فئته : من مشتقات بايريميدين داي أون Pyrimidine Dione وليس من الباربيتورات ؛يستقلب في الكبد إلى فينوباربيتون و فنيل إيثايلاميد .

 الاسم التجاري : Mysoline لمعمل ICI الإنكليزي .

 الأشكال الصيدلانية : يحضر بشكل أقراص يحوي الواحد منها 50 ملغ .

 آلية التأثير : تعلل آلية تأثيره بزيادة الوسيط GABA وتنشيط مستقبلاته وتدفق شوارد الكلور وحدوث فرط الاستقطاب .

الجرعة : يعطى عن طريق الفم بمعدل 10-25 ملغ/كغ من الوزن ، وسطياً من 250 إلى 1500 ملغ كحد أقصى .

 التركيز العلاجي الفعال : يتطلب تناوله 3-4 أيام للوصول إلى التركيز العلاجي الفعال والذي هو 10-25 ميكروغرام/مل بلازما .

 طريقة العلاج : نبدأ بجرعة صغيرة 50 ملغ تزداد تدريجياً حتى نصل إلى 250-500 ملغ 3 مرات يومياً ( أي 500-1500 ملغ/يوم ) .

 التأثيرات الجانبية : اضطراب توازن ( رنح Ataxia ) – اندفاعات جلدية تحسسية – فقر دم كبير الخلايا بنقص حمض الفوليك – آلام في اللثة .

c.       مشتقات داي فنيل هيدانتوئين ويمثلها مركب

الفينيتوئين Phenytoine :

 الاسم التجاري : له أسماء عديدة منها Phenytoine – Phenytoline – Epanutine – Dilantine .

 الأشكال الصيدلانية :  أقراص 50 و 100 ملغ .

 شراب للأطفال 30 ملغ/5 مل

 تحاميل 100 ملغ

 حبابات 50 ملغ/مل سعة الحبابة 2 مل ( أي تحوي 100 ملغ ) .

 اكتشافه : تمكن بتنام وميريت عام 1938 من اكتشاف هذا المركب ،وتبين لهما تجريبياً تأثيراته المضادة للاختلاج العضلي المحدث تجريبياً عن طريق الصدمة الكهربائية ؛ ثم ثبت إمكانية الاستفادة منه في الصرع الكبير والنفسي الحركي ، لكنه لا يستخدم في معالجة داء الصرع الصغير .

 آلية التأثير : تعتمد على تعزيز وغطالة فترة الخمود في قنوات الصوديوم وبالتالي إطالة فترة العصيان ، وتبين أن له تأثيراً مثبتاً للغلاف العصبوني حيث يعيق التبادل الشاردي على طرفي هذا الغلاف .

 الحرائك الدوائية :

 الامتصاص : يحضر الفينيتوئين بشكل الملح الصودي أما التركيب الأساسي له فهو حمضي ضعيف Pka = 9.2 ، وعلى هذا الأساس فهو يمتص جزئياً عن طريق المعدة أما في الأمعاء فيكون امتصاصه بطيئاً وغير منتظم ويتطلب عدة أيام للوصول إلى التركيز العلاجي الفعال يصل للتركيز الأعظمي في البلازما بعد 8 ساعات من تناوله .

التوزع والانتشار : يعتبر من الأدوية قوية الارتباط مع بروتينات البلازما قوة ارتباطه 90% .

الاستقلاب : يستقلب في الكبد بطريقتين :

الإماهة وفتح حلقة الفينيل .

الاقتران بحمض الغلوكورونيك لتشكيل فينيتوئين غلوكورونيد وبالتالي يصبح قابلاً للانطراح عن طريق الكلية وهو يتميز بأنه ينطرح ببطء .

الجرعة : يعطى عن طريق الفم بمعدل 4-7 ملغ/كغ ( أي وسطياً 200-500 ملغ ) مقسمة على ثلاث جرعات يومياً .

 التركيز العلاجي الفعال : 10-20 ميكروغرام/مل بلازما ، وتظهر تأثيراته السمية في حال تجاوزه أكثر من 25-40 ميكروغرام/مل ، لذلك يجب رصد التركيز العلاجي الفعال أثناء العلاج T.D.M .

 التأثيرات الدوائية والجانبية :

على الجملة العصبية المركزية والمحيطية : يسبب ويحدث اضطراب في الجهاز الدهليزي المخيخي Cerebellar Vestibular System تتجلى بحدوث الرأرأة الأفقية Horizontal Nystagmus ( والرأرة بالتعريف هي حركة مقلة العين السريعة ونميز منها نوعين أفقية وشاقولية ) وذلك عند تجاوزه 20 مكغ/مل بلازما ،يترافق ذلك باضطراب التوازن وظهور الرنح والتطوح وتلعثم الكلام والدوار والنعاس والشعور بالتعب العام ورجفان في الأطراف عند بعض المرضى وارتخاء عضلي قد يصل إلى حد الاشتباه بالوهن العضلي الوخيم إضافة إلى وهن الأعصاب والاكتئاب النفسي وحالات ذهانية أخرى .

 على اللثة : يسبب الفينيتوئين ضخامة اللثة Gingival Hyperplasia وفي بعض الحالات المتقدمة والخطرة قد ينطمر ميناء الأسنان داخل اللثة ، يعلل السبب في ذلك أن الفينيتوئين ينطرح عن طريق الغدد اللعابية بتركيز عال ويقوم بتثبيط نشاط أنزيم كولاجيناز المسؤول عن تفكيك جزيئات الكولاجين ( الغراء ) إلى حموض أمينية أهمها البرولين والهيدروكسي برولين ويتطلب ذلك توفر فيتامين C .

المعالجة : تتم عن طريق تخفيف جرعة الفينيتوئين والقيام برصد التركيز الدوائي في البلازما أو استبداله بدواء آخر ، أما الحالة المرضية فيرسل المريض إلى طبيب الأسنان حيث يقوم بعملية خزع أو تسليخ اللثة Gingivectomy .

 تأثيرات دموية : يسبب فقر دم بنقص حمض الفوليك الذي يتميز بأنه فقر دم كبير الخلايا حيث يحدث نقصاً في مستوى تتراهيدروفولات مونوغلوتامات وهو الشكل الفعال من حمض الفوليك في الدم والسائل الدماغي الشوكي وذلك بتحريض الأنزيمات في الميكروزومات الكبدية لاستهلاك حمض الفوليك والـ T.H.F .

تبين الدراسات أن نقص حمض الفوليك والفولات له تأثير مثبط ومباعد للنوب الصرعية وهذا لصالح المريض ، لذلك تعلل آلية تأثير بعض المركبات الدوائية المضادة للصرع بأنها تنقص مستوى الفولات وهذا ما توصل إليه الباحثان سبكتر وجنكينز عام 1972 حيث تبين لهما أن زيادة مستوى الفولات في مستوى النسيج الدماغي تجريبياً عند الحيوانات يؤهب لحدوث النوب الصرعية والاختلاجات العضلية ولهذا السبب في حالة الإصابة بفقر الدم بنقص حمض الفوليك الناجم عن مركبات البريميدون والفينيتوئين والفينوباربيتون ،ولا يعطى حمض الفوليك وإنما يعطى الشكل المرجع منه وهو حمض الفولينيك Folinic Acid الذي يسمى أيضاً بالعامل الكبدي سيتروفورم وبجرعة تعادل 3-6 ملغ يومياً حقناً بالعضل حيث يوجد على شكل حبابات بتركيز 3 ملغ/مل .

يساهم حمض الفوليك في تشكيل الكريات الحمراء وفي بناء الأسس البورينية والبيرميدينية

 في مستوى العظام : يسبب نقصاً في مستوى فيتامين D ونقص الكالسيوم في تثبته على العظام والأسنان لذلك تدعم المعالجة بوصف فيتامين D وخاصة D3 المعروف باسم كولي كالسيفرول الذي يستقلب إلى الشكل الفعال وهو 1-25 داي هيدروكسي كولي كالسيفرول وذلك إضافة إلى الكالسيوم .

كما يتعرض المريض عند المعالجة بالفينيتوئين إلى الرخد Rickets و لين العظام Osteomalacia وتثقب العظام Oteoporosis ( المعروفة عامياً بتفخخ العظام ) نتيجة نقص الفيتامين D3 والكالسيوم .

 التأثيرات المشوهة للجنين : يجتاز الفينيتوئين الحاجز المشيمي أثناء الحمل ويسبب التشوهات التالية :

انثقاب سقف الحنك – شوك مشقوق – شفة الأرنب .

التأثيرات التحسسية : يسبب الفينيتوئين تأثيرات تحسسية واندفاعات جلدية وضخامة في العقد اللمفاوية ويمكن أن يؤهب لحدوث أورام لمفاوية خبيثة.

 التأثيرات في مستوى جهاز الهضم : تتجلى بغثيان وآلام شرسوفية وعسر الهضم وهذه التأثيرات يتغلب عليها بتناوله بعد الطعام ، بعض الدراسات بينت أنه يمكن أن يحدث التهاباً في الكبد .

 تأثيرات جلدية : يزيد الفينيتوئين من نمو الأشعار ويسبب حالة الاستشعار على الوجه أعلى الشفتين حتى عند الفتيات .

 تأثيرات هرمونية : يسبب نقصاً في نشاط الغدة الدرقية ونقصاً في مستوى اليود المرتبط مع البروتين PBI الذي يتراوح مستواه ( PBI ) في الحالة السوية 4-8 ميكروغرام/100 مل بلازما ، والذي يسبب مع الاستعمال المديد نقص نشاط الغدة الدرقية .

على عضلة القلب : يثبط الفينيتوئين نشاط عضلة القلب عند إعطائه وريدياً ( مثله مثل البروكائين أميد والكينيدين ولذلك يستفاد من هذه الخاصة في معالجة تسرع البطينات الاشتدادي )

التداخلات الدوائية :

الفينيتوئين ( 100 ملغ ) + فينوباربيتون ( 50 ملغ ) : يستفاد من هذه المشاركة في معالجة الصرع والاختلاج العضلي شريطة البدء باستخدامهما معاً وعند الاضطرار لإيقاف أحدهما ينبغي إيقفهما معاً أو تخفيض جرعة الدواء الثاني حيث يوجد هنا تعايش واستفادة مشتركة بين هذه الدواءين فكل منهما ينشط الأنزيمات المستقلبة للآخر .

فينيتوئين + مميعات الدم الفموية ( ديكومارول ، وارفارين ) يؤدي إلى نقص فعالية مميعات الدم لأن الفينيتوئين يحرض الأنزيمات المستقلبة للمميعات الدم لذلك يجب زيادة جرعة مميعات الدم ومراقبة زمن وفعالية البروثرومبين للوصول إلى المستوى المطلوب .

فينيتوئين + سلثيام Sulthiam ( مضاد صرع نفسي حركي ) أو الإيزونيازيد ( مضاد سل ) أو PAS ( بارا أمينو ساليسيليك أسيد ) يستخدم أيضاً في معالجة السل أوكلورامفينيكول ( صاد حيوي يستخدم في معالجة الحمى التيفية فينيل بوتازون مضاد رثية غير ستيروئيدي من مشتقات البيرازولون، يؤدي إلى ظهور التأثيرات السمية للفينيتوئين لأن الدواء الثاني يثبط الأنزيمات الضرورية لاستقلاب الفينيتوئين في الميكروزومات الكبدية .

فينيتوئين + فالبروات الصوديوم يؤدي إلى ظهور التأثيرات السمية للفينيتوئين لأن الفالبروات يتمكن من زحزحة الفينيتوئين لأنه أقوى ألفة للارتباط مع بروتينات البلازما لذلك يرتفع مستوى الفينيتوئين .

فينيتوئين + مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ( نورتربتلين – إيميبرامين ) يؤدي إلى نقص فعالية الفينيتوئين لأن الدواء الثاني يحرض الأنزيمات المستقلبة للفينيتوئين .

فينيتوئين + ديجوكسين أو ديجتوكسين يؤدي إلى نقص فعالية الدواء الثاني لأن الفينيتوئين يحرض الأنزيمات الضرورية لاستقلاب الدواء الثاني.

فينيتوئين + بريميدون يؤدي إلى زيادة في استقلاب البريميدون وتحوله إلى فينوباربيتون لأنه ينشط الأنزيمات الكبدية الضرورية لتحوله .

فينيتوئين + عوامل رافعة لسكر الدم ( ستيروئيدات قشرية – مدرات الثيازيد مثل هيدروكلورثيازيد وتحتوي جميعها جذر SO2NH2 – ديازوكسيد Diazoxideخافض للضغط ) يؤدي إلى ارتفاع شديد في سكر الدم لأن الفينيتوئين يثبط تحرر الأنسولين من خلايا في جزر لانغرهانس .

ملاحظة : مركب الديازوكسيد يعطى فقط عن طريق التسريب الوريدي وينتمي كيميائياً إلى مركبات الثيازيد لكنه ليس من مدرات الثيازيد ويتميز بأنه :

خافض للضغط الشرياني بآلية فتح قنوات البوتاسيوم الذي يؤدي إلى تدفق شوارد البوتاسيوم إلى داخل الخلايا العضلية الملساء الأمر الذي يؤدي إلى فرط الاستقطاب يؤدي إلى ارتخاء العضلات الملساء في الأوعية وتوسع الشرايين والأوردة وهبوط الضغط .

رافع لسكر الدم بآلية تثبيط تحرر الأنسولين من خلايا  في جزر لانغرهانس .

ليس له تأثير مدر بولي لأن بناؤه الكيميائي خالٍ من جذر SO2NH2 .

فينيتوئين + كاربامازيبين يؤدي إلى نقص فعالية كاربامازيبين لأن الفينيتوئين ينشط الأنزيمات الضرورية لاستقلاب الكاربامازيبين .

فينيتوئين + ساليسيلات يؤدي إلى زحزحة الفينيتوئين رغم أن الساليسيلات متوسطة الارتباط لكن ألفتها عالية للارتباط مع البروتينات.

d.      كاربامازيبين Carbamazepine :

 فئته : من مشتقات إيمينوستلبين Iminostilbine ، تم اكتشافه عام 1953 وله الصيغة التالية :

 الاسم التجاري : Tegretol .

الأشكال الصيدلانية : أقراص بتركيز 200 ملغ .

 آلية التأثير : يعمل على إطالة فترة الخمود لقنوات الصوديوم وينقص من قدرة هذه القنوات على استعادة نشاطها .

استخداماته : يستخدم في معالجة الصرع الكبير والصرع النفسي الحركي وفي معالجة التهاب وألم العصب مثلث التوائم وفي معالجة أعراض متلازمة الانسحاب الكحولي والبيلة التفهة ويعطى بمعدل 200 ملغ ثلاث مرات يومياً بالنسبة للحالة الأخيرة وحيث يعمل في هذه الحالة على تنشيط تحرر هرمون الـ ADH من النخامى الخلفية .

يتمتع الكاربامازيبين بامتصاص جيد عن طريق الأمعاء .

الجرعة : 10-15 ملغ/كغ وزن أو ما يعادل وسطياً 600-1200 ملغ عند البالغين ، أما الجرعة عند الأطفال فهي 200-500 ملغ يومياً .

أما لتخفيف حدة الهذيان الارتعاشي الناجم عن الانسحاب الكحولي فيعطى 200 ملغ ثلاث مرات يومياً .

 تركيزه العلاجي الفعال بين 4-10 ميكروغرام/مل بلازما .

 التأثيرات الجانبية :

اندفاعات جلدية – مضاد لقدرة الأستيل كولين أي له تأثيرات أتروبينية فهو يسبب جفافاً في الفم واضطراباً وتشوشاً في الرؤية ( بسبب حدوث توسع الحدقة وشلل العضلة الهدبية ورأرأة أفقية ) وله أيضاً تأثيرات دموية مثل نقص عدد الصفيحات الدموية كما أنه يؤثر على نقي العظام ويسبب فقر دم لاتصنعي والذي يشخص بأخذ خزعة من نقي العظم ( من عظم القص ) ويعالج فقر الدم اللاتصنعي بإيقاف الدواء ونقل الدم ؛ كما أن له تأثيرات هضمية : غثيان واضطرابات كبدية .

 الاستقلاب :

يستقلب في الميكروموزومات الكبدية ويتحول إلى 11- إيبوكسيد كاربامازيبين 11-Epoxide Carbamazepine وعندما تزداد كثافة هذا المركب تظهر تأثيرته السمية الكبدية خاصة عند مشاركته مع لاموترجين Lamotrigine .

e.      أسيتازولاميد Acetazolamide :

 فئته : من مشتقات السلفوناميدات ولكن ليس له أي تأثير مضاد للجراثيم والبكتريا وله عدة استخدامات منها استخدامه في معالجة داء الصرع الكبير والصغير .

 الاسم التجاري :Diamox .

 آلية التأثير : تعتمد على أنه يثبط نشاط كاربونيك أنهيدراز ( الأنزيم المميه لـ CO2 ) الذي يعمل على تنشيط التفاعل التالي :

كيف تعلل آلية تأثيره المضادة للصرع ؟

تبين الدراسات أنه في حالة انفراغ الشحنات الكهربائية غير الطبيعية من إحدى البؤر الصرعية يزداد نشاط C.A ويساهم في إحداث النوب الصرعية ، وعند تثبيط نشاط هذا الأنزيم يرتفع الضغط الجزئي لثاني أوكسيد الكربون PCO2 الأمر الذي يؤدي إلى حدوث حموضة دموية أو استقلابية Metabolic Acidosis وارتفاع الحموضة داخل الأوعية الدموية المغذية للدماغ يعيق نفوذية شوارد الصوديوم+ Na ويعمل على تثبيت غلاف الخلية العصبية وبالتالي يعمل على تثبيط انفراغ الشحنات الكهربائية في الدماغ وبالتالي تباعد النوب الصرعية .

وتترافق الحموضة الدموية بنقص التهوية ، أما في حال حدوث قلونة دموية ( استقلابية ) فإن ذلك يؤهب لانفراغ الشحنات الكهربائية كما يحدث فرط في التهويةHyperventilation .

ولهذه الدراسات أهمية خاصة في تعليل تطبيق نظام غذائي غني بالدسم عند الأطفال المصابين بالصرع من قبل الأمهات قبل اكتشاف الأدوية المضادة للصرع حيث كن يغذين أطفالهن بكميات كبيرة من الشحوم مما يؤدي إلى زيادة الكولسترول وثلاثيات الغليسيريد T.G وبالتالي زيادة الحمضنة الاستقلابية بسبب زيادة الأجسام الكيتونية ويعرف هذا النمط من التغذية باسم مولد الكيتون Ketogenic ويرافق ذلك بالطبع سمنة لدى أولئك الأطفال .

والأجسام الكيتونية - كما هو معلوم – هي :

الأسيتون – أسيتو أستيك أسيد – b هيدروكسي بوتريك أسيد .

الجرعة : تقدر الجرعة الدوائية بـ 8-25 ملغ/كغ من الوزن يتم تأمينه بتناول 250-750 ملغ يومياً حيث نبدأ بجرعات صغيرة 250 ملغ لنصل تدريجياً إلى 750 ملغ .

 الحرائك الدوائية : يمتص بشكل جيد عن طريق الأمعاء ونصف عمره البيولوجي½ t = 6-9 ساعات وينطرح بشكله الحر عن طريق البول .