طرق تحضير المضغوطات

1- الضغط المباشر(دون المرور بمرحلة التحثير)

2- الضغط بعد التحثير 1- التحثير الجاف

2- التحثير الرطب

الضغط المباشر Direct Copression

يتم الحصول على المضغوطات بإجراء عملية ضغط مباشر لمزيج المادة الفعالة والمواد المساعدة بدون أي معالجة تمهيدية

المادة الفعالة + السواغات المناسبة?  مزج    ?  ضغط

تعد هذه الطريقة الأبسط والأفضل بيئيا لتحضير المضغوطات.

تصلح لبعض المواد الدوائية التي تبدي بنيتها البللورية قابلية انضغاط جيدة مثل بعض الأملاح:  كلور الصوديوم، كلور البوتاسيوم، كلور الأمونيوم، سيترات الصوديوم، كبريتات التوتياء

غالبا ماتتطلب هذه الطريقة إضافة بعض المواد المساعدة لتحسين الخواص التكنولوجية للمادة المعدة للضغط مثل المواد المفككة، المزلقة، المحسنة للانسيابية والرابطة ويجب على هذه الأخيرة أن تتمتع بمقدرة عالية على الربط بشكلها الجاف

ميزات طريقة الضغط المباشر

زمن قصير (طريقة سريعة)

كلفة قليلة (لقلة الأدوات المستعملة واختصار الزمن)

المضغوطات الناتجة أكثر ثباتا من استعمال طريقة التحثير الرطب (البعد عن رطوبة التحثير وحرارة التجفيف)

المضغوطات المحضرة من سواغات منحلة بالماء وقابلة للضغط المباشر والحاوية على مفككات تبدي زمن انحلال أسرع من تلك المحضرة بالتحثير الرطب

نقاط الضعف

استعمال عوامل رابطة جافة غالية الثمن

لا يؤمن تجانسا تاما في حال المضغوطات ذات الجرعات القليلة جدا

ميل مزيج المساحيق الى الإنفصال أحيانا، اذ أن اختلافات بسيطة بين مكونات المزيج من حيث حجم الأجزاء أو شكلها يمكن أن يؤدي الى مضغوطات غير متجانسة المحتوى وغير ثابتة

السواغات المستعملة في الضغط المباشر

q الآفيسل ( Avicel = (micro cristalline cellulose

Avicel PH 101       Avicel PH 102      Avicel PH 103

Avicel PH 105       Avicel PH 112      Avicel PH 113

Avicel PH 200       Avicel PH 301      Avicel PH 302

تتميز عن بعضها بأبعاد الأجزاء ونسبة الرطوبة

Avicel PH101 أبعاد أجزائه أقل من 50 ميكرون ورطوبته النسبية أقل من 5%

Avicel PH105 أبعاد أجزائه أقل من 20 ميكرون ورطوبته النسبية أقل من 3%

Avicel PH200 أبعاد أجزائه أقل من 180 ميكرون ورطوبته النسبية أقل من 5%

ميزات مركبات الآفيسل:

قدرة ربط ممتازة بالحالة الجافة

انسيابية ممتازة

تسرع من تفكك المضغوطة

تستعمل كمواد ممددة ورابطة ومفككة ومزلقة

لودي برس Ludi Press ويتألف من:

?-Lactose monohydrate                       93%

Kollidon 30  (PVP 30)                           3.5%

Kollidon CL  (PVP CL)                          3.5%

Drug + Ludi Press + (0.5-1)% Magnesium stearate

يستعمل كعامل ممدد ورابط ومفكك ومحسن انسيابية

q اللاكتوز Lactose

Spray dried lactose

micro crystalline lactose

Fast flow lactose

q عوامل رابطة جافة إضافية:

PVP

PEG 4000, 6000

Calcium hydrogen phosphate (CaHPO4. 2H2O)

أمثلة (صيغ تحضر بالضغط المباشر)

Acetyl salicylic acid        400 mg

Ludipress                          99 mg

Stearic acid                         1 mg

Kollidone (PVP CL)           15 mg

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

Aspirin, crystalline            250 mg

Paracetamol, crystalline   250 mg

Avicel PH101                      60 mg

PVP 30                               15 mg

PVP CL                               25 mg

Pass all components through a 0.8 mm sieve, mix and press with medium compression force

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ

Aspirin, crystalline            325 mg

Ascorbic acid, powder      250 mg

Sorbitol, crystalline           120 mg

Avicel PH101                      40 mg

Kollidon 30                          25 mg

Kollidon CL                          20 mg

Magnesium stearate              2 mg

Pass all components through a 0.8 mm sieve, mix and press with medium compression force

الضغط بعد التحثير

التحثير Granulation

التحثير: هو تجميع أجزاء المساحيق المعدة للضغط الى قطع صغيرة تدعى حثيرات Granules لاتأخذ شكلا هندسيا محددا (كروية، عصوية، أسطوانية،...) تمتاز ببنيتها الهشة والمسامية

الهدف من عملية التحثير

v منع مكونات المزيج من الانفصال بسبب الاختلاف في الحجم أو الكثافة

v تحسين انسيابية مزيج المساحيق المعدة للضغط

v تحسين خصائص انضغاط المزيج من خلال:

- التوزع الجيد للعامل الرابط في الحثيرات

- تخفيض السطح النوعي لمزيج المساحيق وبالتالي خفض قوة الضغط اللازمة

v تحثير المواد السامة ينقص من تشكل غبار سام

v الحثيرات أكثر كثافة من المساحيق المشكلة لها فهي تشغل حخما أقل في وحدة الوزن لذا فهي مفضلة من أجل التخزين والشحن

مبدأ التحثير: تجميع مزيج المساحيق بشكل كتلة متماسكة قد تكون رطبة أو جافة ثم تجزئة هذه الكتلة الى قطع صغيرة هي الحثيرات

التحثير الرطب Wet granulation

مراحله:

مزج الطور الداخلي (بعد النخل والوزن)

ترطيب المزيج

تحثير الكتلة الرطبة

تجفيف الحثيرات

مجانسة أبعاد الحثيرات الجافة

إضافة الطور الخارجي

ضغط المزيج النهائي

ترطيب مزيج المساحيق

ويتم باختيار سائل يتلاءم مع طبيعة المواد الداخلة في تركيب المزيج

مذيب مناسب                                محلول رابط

الماء

الإيتانول

مزيج منهما بنسب مختلفة

المحلول الرابط إما 1- مائي

2- عضوي

بعد تحضير المساحيق يضاف إليها المحلول الرابط ضمن مازج مناسب ببطء وعلى مراحل حتى الحصول على عجينة بمواصفات جيدة

إن نوع العامل الرابط وكميته في الصيغة عاملان هامان، فالمساحيق ضعيفة التماسك تحتاج لعامل رابط قوي فيعطي  حثيرات جيدة

إن زيادة نسبة العامل الرابط   فيعطي   إطالة زمن التفتت

التحثير بالتفتيت

من الممكن في بعض الأحيان تحويل مزيج المساحيق الى كتلة رطبة بطريقة التفتيت وذلك عندما يحوي أحد مكونات المزيج نسبة معينة من ماء التبلور فعند تعريض المزيج للحرارة ينطلق ماء التبلور ويعمل على ترطيب المزيج وتماسك أجزائه

تحثير الكتلة الرطبة

إخضاع العجينة الى قوة ضاغطة تجبرها على المرور من خلال ثقوب ذات أبعاد محددة

التجفيف

التخلص من الماء أو أي مذيب آخر موجود ضمن الحثيرات

عدم الوصول الى الجفاف المطلق

الرطوبة المنخفضة (أقل من 1%)              حثيرات قاسية ومتحجرة

الرطوبة العالية              حثيرات ضعيفة ومضغوطات تلتصق بالمكابس

استعمال أفران ذات رفوف يتم فرش الحثيرات عليها ويمرر فوقها تيار من الهواء الساخن (40-60)م

التجفيف بالتخلية: استعمال أفران مرتبطة بمخلية هواء تخفض الضغط الجوي داخل الفرن

التجفيف باستعمال مصابيح أشعة تحت الحمراء

التجفيف باستعمال مادة ماصة للرطوبة          (سيليكا جل، كلور الكالسيوم، ماءات الصوديوم)

مجانسة أبعاد الحثيرات

لفصل الحثيرات المتجمعة مع بعضها بعد عملية التجفيف، ولجعلها بأبعاد محددة ومتقاربة ماأمكن وذلك بواسطة الطحن أو النخل

يمكن استعمال المحثرة الهزازة أو آلة التحثير الجاف

إن كتلة الحثيرات المعدة للضغط يجب أن تحوي مقدارا معينا من المساحيق الناعمة يتراوح بين 10-15 % تقوم بسد الفراغات الهوائية بين الحثيرات الكبيرة أثناء التعبئة وتؤمن بذلك تعبئة متجانسة للأجران

هناك أبعاد فضلى للحثيرات تتناسب مع قطر مكبس آلة الضغط (يجب أن تكون أبعاد الحثيرات حوالي عشر قطر المكبس المستعمل)

ويمكن الوصول الى هذه الأبعاد باستعمال مناخل دستورية

الحثيرات المتباينة الأبعاد كثيرا يمكن أن تنفصل ضمن قمع التغذية أو ضمن حجرة الضغط مؤدية الى عدم تجانس وزن في الحالة الأولى والى مضغوطات هشة في الثانية

فحص الحثيرات

الفحوصات التي تجرى على الحثيرات

فحص المقاومة الميكانيكية

فحص الانسيابية

حسب دستور الأدوية الأوربي يجب أن تنساب 100غ من الحثيرات المعدة للضغط خلال 10 ثوان في قمع الانسياب الدستوري ذي المواصفات المحددة

فحص تجانس المحتوى

فحص الرطوبة المتبقية

بتحديد الكمية الضائعة من وزن الحثيرات عند تعريضها لدرجة حرارة 100 أو قريبة لها ضمن فرن أو باستعمال مصباح IR

كما يمكن استعمال طريقة كارل فيشر

I2 + SO2 + 2H2O          H2SO4 + 2HI

فحص التفتت

التفتت أسرع كلما كانت المكونات أكثر انحلالا في الماء والأبعاد أصغر والمسامية أكبر

1غ من الحثيرات + 50مل ماء (37)م  يحرك الوعاء بلطف من وقت لآخر يجب أن تنحل الحثيرات أو تتحول الى مسحوق ناعم خلال 30 دقيقة (حسب دستور الأدوية البلجيكي)

فحص تجانس الأبعاد

إضافة الطور الخارجي للحثيرات

الضغط

عملية ميكانيكية تقضي بتطبيق ضغط عال على مواد صلبة (مساحيق أو حثيرات) لتجميعها على شكل أقراص

زيادة الضغط المطبق تؤدي الى:

1- زيادة القساوة

2-انقاص الهشاشة

3-زيادة زمن التفتت والانحلال

التحثير الجاف Dry granulation

عندما تكون المكونات حساسة للرطوبة (مثل مشتقات البنسيلين) أو للحرارة ولها صفات لاصقة تسهل عملية التحضير

يجب إضافة بعض السواغات لتحسين الصفات التقنية للمادة المعدة للضغط

تعد هذه التقنية متوسطة من حيث تعدد المراحل بين الضغط المباشر والتحثير الرطب ويمكن أن تتم وفق 3 آليات:

الضغط المضاعف double compression

(المادة الدوائية  الممدد    المزلق   المفكك) مزج ثم ضغط أولي ثم تكسير المضغوطات ثم مجانسة أبعاد ثم (مزلق ومحسن انسياب مفكك) ثم مزج ثم ضغط نهائي

نضطر لإضافة عامل رابط جاف أحيانا لتحسين عملية الربط

يمكن لبعض المواد الحساسة أن تتخرب نتيجة خضوع المساحيق لعمليتي ضغط متتاليتين

تجميع المساحيق بالتصفيح أو الرص Compacting method

مردود هذه التقنية عال لكنها تعطي نسبة عالية من المساحيق الناعمة بعد طحن الصفائح

زمن تفكك المضغوطات الناتجة طويل نسبيا

التحثير بالتفتيت

مزج كل مكونات الصيغة، وتحت تأثير الحرارة يخرج ماء التبلورويذيب العامل الرابط (سكروز، PEG، PVP) وتحصل عملية تكتل المساحيق

باستعمال فرن عادي أو مازجات مزودة بجدار مضاعف لتسخين مزيج المساحيق وأحيانا يمكن الاستفادة من الحرارة الناتجة عن الاحتكاك ضمن جهاز المزج

جدول يبين أهم الفروقات بين الضغط المباشر و الضغط بعد التحثير الرطب و التحثيرالجاف :

الضغط المباشر
الضغط بعد التحثير

التحثير الجاف

التحثير الرطب

1-مزج مكونات الصيغة

المادة الفعالة والممددات والمزلقات والعوامل الرابطة والمفككات

1-مزج مكونات الصيغة: مادة فعالة مزلق عوامل رابطة عامل مفكك

2-ضغط أولي للحصول على مضغوطات كبيرة وزنها يصل إلى 8غ

1-مزج الطور الداخلي فقط:

مادة فعالة والممددات والعوامل المفككة

2-ترطيب المزيج بمحلول رابط

3-تحثير العجينة

2-ضغط مباشر لهذه المكونات للحصول على المضغوطات النهائية

2- أو تصفيح هذه المكونات باسطوانتبن تدوران باتجاهين متعاكسين

3-تكسير هذه المضغوطات الكبيرة أو الصفائح الحاصلة بآلة التحثير الجاف

4-نخل الحثيرات ومجانسة أبعادها

5-مزج الحثيرات مع الطور الخارجي( المزلقات والمفككات)

ثم ضغطها للحصول على المضغوطات النهائية

4-تجفيف الحثيرات

5-نخل ومجانسة أبعاد الحثيرات

6-اضافة الطور الخارجي من مفكك ومزلق

7-ضغط نهائي والحصول على المضغوطات المطلوبة

أنواع المضغوطات

1) المضغوطات غير الملبسة uncoated tablets

l مضغوطات مخصصة للاستعمال الداخلي

- مضغوطات فوارة

- مضغوطات فموية

- مضغوطات تحت اللسان

- مضغوطات المضغ

- مضغوطات الزرع تحت الجلد

- مضغوطات معدة للحقن

l مضغوطات مخصصة للاستعمال الخارجي

-المضغوطات النسائية أو المهبليةVaginal tablets :

- مضغوطات لتحضير محاليل الاستعمال الخارجي

2) المضغوطات الملبسة coated tablets

l المضغوطات الملبسة سكريا

l المضغوطات الملبسة بالفلم

- تلبيس معدي               - تلبيس معوي

l المضغوطات مطولة التأثير

المضغوطات الفوارة Effervescent tablets

ميزاتها

l فعل دوائي سريع (المسكنات)

l فعل دوائي سريع (المسكنات)

l تسهيل الامتصاص (الفيتامينات)

l تجنب تهييج أو تخريش المعدة (الأسبرين، كلور البوتاسيوم،..)

l جيدة التحمل والتقبل

l اعطاء جرعات كبيرة

l عدم الالتصاق بجدران الأنبوب الهضمي

تركيبها

حمض عضوي + ملح حمض الفحم لأساس قوي (أساس)

الزوج الفوار

l الحموض المستعملة:

حمض الليمون اللامائي (MW 192)

حمض الليمون المتبلور مع جزيئة ماء واحدة (MW 210)

حمض الطرطر

حمض النيكوتيني

حمض الفومار أو ملحه وحيد الصوديوم

حمض البور

l الفحمات المستعملة

ثاني فحمات الصوديوم

فحمات الصوديوم المعتدلة

ثاني فحمات البوتاسيوم

فحمات البوتاسيوم

فحمات الغليسين الصودية

سواغات المضغوطات الفوارة :

العوامل الرابطة

السكاكر، النشاء الذواب، PEG, PVP

المواد المفككة

المواد المزلقة

الملونات

المحليات والمطعمات

تصنيع المضغوطات الفوارة

الضغط المباشر أو التحثير الجاف

التحثير الرطب

التحثير الرطب المنفصل للحمض والأساس

التحثير بالسوائل اللامائية

التحثير بسوائل قليلة الماء

مراقبة الحثيرات الفوارة

مراقبة المضغوطات الفوارة

تغليف المضغوطات الفوارة وتعليبها

مضغوطات للزرع تحت الجلد
Hypodermic implantationl Tablets

أشكال أسطوانية صغيرة يتم زرعها تحت الجلد بواسطة جهاز زرق خاص

تحرر المادة الفعالة ببطء لعدة أسابيع

تستعمل لاعطاء الهرمونات (أوستراديول، تستوستيرون) وبعض المضادات الحيوية

مضغوطات معدة للحقن
Injection Tablets

تتألف من مواد ذوابة بشكل سريع وتام في الماء

تحضر بشروط عقيمة

قلّ انتشارها

مضغوطات معدة للاستعمال الخارجي
Tablets for external use

المضغوطات المهبلية Vaginal tablets

شكل المضغوطات المهبلية وسماكتها مختلف كثيراً ويمكن أن يصل وزنها من 0.5 - 3 غ ونميز نوعين:

- المضغوطات التقليدية التي يجب أن تذوب بشكل طبيعي في المهبلConventional vagenal tablets

-المضغوطات الفوارة المرغيةEffervescent vagenal tablets

وكثير من الصيغ الفوارة يمكن جعلها مرغية بهدف تأمين نفوذ المادة الفعالة إلى ثنايا المهبل وكامل سطحه وذلك بإضافة مادة فعالة على السطح. وأفضل هذه المواد المرغية وأكثرها استعمالاً بلا شك لوريل سلفات الصوديوم، فهو يملك تإثيراً قاتلاً للجراثيم بالإضافة لخاصته المرغية الجيدة والمبللة.

يجب أن يتم بشكل سريع ذوبان المضغوطات الفوارة المهبلية وبكمية قليلة من السائل، وتعطي محلولاً درجة حموضته تساوي pH=  4 - 4.5 أما عبوات هذه المضغوطات المستعملة فقد عولجت أثناء المضغوطات الفوارة وتستعمل نفسها

مضغوطات لتحضير محاليل للاستعمال الخارجي Tablets for external solution

المراقبة التكنولوجية للمضغوطات
Quality Control of Tablets

تقييم المضغوطات Evaluation of Tablets

1- المظهر العام General Appearance

2- الحجم والشكل Size and shape

3- الخواص الحسية Organoleptic properties

4- القساوة Hardness

5- الهشاشة Friability

6- تجانس المحتوى من الدواء Drug content uniformity

7- تجانس الوزن Weight uniformity

8- فحص التفتت Disintegration test

9- فحص الانحلال Dissolution test

10- فحص الثبات Stability test

11- التوافر الحيوي Bioavailability