أدوية كبت المناعة المستعملة حاليًا
Immunosuppressive
drugs in current use
العماد الأساسي لبروتوكولات كبت المناعة الدارجة هو دواء
سيكلوسبورين
cyclosporine
(الذي أدخله كالن
Calne
في المارسة السريرية) الذي حول بقيا
survival
الطعم، خاصة غرس القلب والكبد. والدواء متعدد الببتيدات
الحلقية
cyclic polypeptide،
ويتألف من 11 حمض أميني (أحدها فريد) يؤخذ من أحد الفطور.
وطريقة عمله الأساسية هي منع إنتاج وعمل السيتوكين إنترلوكين 2
interleukin
2
(1L-2)،
وبهذا يمنع مرحلة التضخيم
amplication phase
في الاستجابة المناعية. وقد يستعمل السيكلوسبورين كدواء منفرد،
ولكنه عادة ما يستعمل مع ستيرويدات وآزاثيوبرين
azathioprine
(أدخله كالن أيضًا) أو مع مضاد ضد خلية ت
anti-T-cell
antibody،
وذلك بجموع عديدة. إن للستيرويدات (تعطي بأشكال متنوعة فعالة،
والبريدنيزولون شائع في أوروبا) عملاً مضادًّا للرفض مايزال
عصيـًّا على الفهم، ولكنه يشمل منع اصطناع
synthesis
السيتوكينين انترلوكين-1 وانترلوكين-6
1L-1
و 1L-6
وخفض اصطناع البروستاجلاندين
prostaglandin.
وتعطى السيترويدات عادة بجرعة قليلة لمنع الرفض أو بجرعات
عالية لمعالجته بمجرد أن يحدث. والآزاثيوبرين دواء طليعي
prodrug
يُسْـتـَـقـْـلـَبُ إلى 6-مركابتوبيورين
6-mercaptopurine
وهو مضاهئ البيورين
purine analogue،
وطريقة عمله غير نوعية على كل الخلايا السريعة الانقسام، وهكذا
يكون عمله أيضـًا تحديد مرحلة التضخيم
amplication phase
في الاستجابة للطعم المثلي.
وأكثر طريقة مستعملة للحصول على مضاد ضد خلية ت
anti-T-
cell antibody
(الذي أدخله ستارزل
Starzl)
هي تمنيع
immunization
الحيوانات (الأرنب أو الحصان) بخلايا ت
T
البشرية، ثم ينقى الضد المتعدد النسائل
polyclonal
antihody
الذي ينتج، ويمتص لإزالة الانفعالات التصالبية
cross reactivities
الأخرى ويسمى جلوبيولين مضاد للخلية التوتية
antithymocyte
globulin
(ATG).
وقد يستعمل ضدُّ متعدد نسائل فأري مضادًّا لبروتين
CD3
الموجود في كل خلايا ت
T.
ويبدو أن هذا الضد الذي يدعى
OKT3
له نفس الفعل السريري لجلوبيولين مضاد الخلية التوتية
ATG.
ويؤدي إعطاؤه بالوريد إلى إزالة خلايا ت
T
من الدوران والطعم، وقد يستعمل الدواء كاتقاء
prophylaxis
للرفض أو كعلاج له.
الجدول 8-3 الآثار الجانبية النوعية الكبرى لأدوية
كبت المناعة التي يشيع استعمالها |
سترويد
(بريدنيزولون) |
مظهر يشبه مظهر كشينج
Cushinoid
وسكري وفرط ضغط الدم واحتباس الماء ورقة الجلد
وتخلخل العظم
osteoporosis
ونخر عظام لاوعائي. |
آزاثيوبرين |
قلة البيض وتسمم الكبد |
سيكلوسبورين |
تسمم كلوة وتسمم كبد وزبب
hirsutism
وتضخم اللثة ورعاش ولاتحمل الجلوكوز. |
جلوبيولين مضاد الخلية التوتية |
أول جرعة: حمى ونافض
chill
ووذمة رئوية وفرط حساسية وداء المصل وقابلية لخمج
فيروسي. |
OKT3 |
أول جرعة: حمى ونافض ووذمة رئوية واضطراب الجهاز
العصبي المركزي وقابلية لخمج فيروسي. |
إن استعمال أدوية المناعة الذي وصف أعلاه محدود ليس
فقط بالقابلية للخمج الناتج عن زيادة كبت المناعة بل
بالتأثيرات الدوائية المستعملة الجانبية قصيرة الدى وطويلة
المدى (الجدول 8-3). لقد نشأ مسلكان مختلفان شائعان حاليا
لاستعمال هذه الأدوية.
وفي طريقة العلاج الثلاثي قليل الجرعة
low dose triple
therapy
، يعطى سيكلوسبورين وسيترويد وآزاثيوبرين بجرعات قليلة جدًا.
ويحتاج 70 بالمائة من المرضى علاج الرفض خلال أول ثلاثة شهور
باستعمال جرعات سيترويد أو جلوبيولين مضاد لخلية التوتة
ATG
حيث تُعْكـَس معظم حالات الرفض، ويمكن أن يوقف السيترويد
تمامـًا عادة بين 6 و12 شهرًا بعد غرس الأعضاء. وهذه الطريقة
مثالية حقـًّا للغرسات المتوافقة في مركبات التوافق النسيجي
الكبيرة MHC
بقدر معقول. ومن فوائدها أنها أرخص نسبيًا مع آثار جانبية أقل
وتحتاج لاتقاء أقل ضد الخمج. ومع ذلك، إن وظيفة الطعم النهائية
يمكن أن تتأثر بنسبة الرفض والأذى المبكرين نتيجة الإقفار
ischaemia
خلال النقل الضروري اللازم لعملية التوافق. وهذه الطريقة مجدية
فقط في غرس الكلى وليس في طعم القلب أو الكبد.
والبديل هو التحول إلىغرس الأعضاء السريع باستعمال
أعضاء معطين محليين، مهملين توافق
HLA
تقريبـًا، ويستعمل ما يسمى ‘الكبت المناعي الرباعي المتتابع
quadrable
sequential immunosuppression’
لكبت المرضى مناعيًا خلال الأيام القليلة الأولى بعد غرس
الأعضاء مبتدئين بجلوبيولين مضاد خلية التوتة
ATG
(أو OKT3)
عادة مع سيترويد وآزاثيوبرين ثم يضاف سيكلوسبورين عندما يوقف
ATG
بعد 7-10 أيام. هذه الطريقة تبقى كبتـًا مناعيـًا أكثر فاعلية
ويحدث الرفض في أقل من 25 بالمائة من الحالات، والنتيجة
النهائية من ناحية وظيفة الطعم جيدة. ولكن هناك ميلاً أكثر
لحدوث آثار جانبية، والاتقاء المكثف ضد الخمج واجب خلال أول
3-6 شهور مما يجعل هذه الطريقة باهظة، على الرغم من أنها
ضرورية لغرس الأعضاء مثل القلب حيث يجب جعل وقت الإقفار قصيرًا
وحيث يؤدي الرفض الشديد إلى موت المريض. وهناك دليل جيد الآن
على أن هذه الطريقة تؤدي إلى اللمفوم بعد الاغتراس بنسبة أعلى
من طريقة العلاج الثلاثي المتدني الجرعات.
إضافة للطرق السابقة التي يشيع استعمالها، تستعمل
تعديلات مختلفة أخرى لهذا النمط الأساسي في بعض مراكز غرس
الأعضاء في العالم. ومثلاً مازالت بعض المراكز تستعمل
آزاثيوبرين وسيترويد وحدهما بينما تستعمل مراكز أخرى
سيكلوسبورين وحده. والمراكز التي تجري غرس الرئة تحاول تجنب
استعمال الستيرويد في المراحل المبكرة لأنه قد يؤذي التئام
مفاغرة الرغامى.
أدوية كبت المناعة في المستقبل
Future
immunosuppressive drugs
تهتم شركات صناعة الأدوية بشكل كبير في الوقت الحاضر بتطوير
أدوية جديدة لكبت المناعة. وأدوية عديدة منها تخضع الآن
للتجارب السريرية وقد تكون قيد الاستعمال عند نشر هذا الكتاب.
وتشمل هذه الصادَّة
FK506
المشتقة من الماكرولايد
macrolide
antibiotic derivative FK506،
التي يمكن أن ينظر لها على أن لها عملاً مشابهـًا
للسيكيليوسبورين ورابامايسين
rapamycin
(بل أقوى بكثير منهما)، وهو أيضـًا محبط قوي لإنتاج
السيتوكينات. والميكوفينولات موفيتيل
mycophenolate
mofetil
والبريكينار صوديوم
brequinar sodium
يحبطان النيوكليوسايدات
nucleosides
ويمكن أن يحلا محل الآزاثيوبرين ولكن بسمية أقل على نقي العظم.
إضافة لذلك، إن حشدًا من الأضداد الوحيدة النسيلة الموجهة نحو
جزيئات مختلفة هامة في العملية المناعية تحت الاستقصاء.
والمشكلة المستقبلية هي تقييم وضع هذه الأدوية الجديدة في جموع
الأنظمة.
|