المركبات الحالة للودي

Sympatholytic Drugs

ثانياً-حاصراتb الأدرينرجية:

تصنيف حاصراتb الأدرينرجية :

تصنف الحاصرات الأدرينرجية وفق الخواص السابقة إلى الفئات الخمس التالية :

حاصرات مستقبلات b1 و b2 وليس لها نشاط داخلي مقلد للودي -I.S.A : ويمثلها البروبرانولول.

حاصرات مستقبلات b1 و b2 ولها نشاط داخلي مقلد للودي + I.S.A : ويمثلها مركب البيندولول.

حاصرات مستقبلات b1 وليس لها نشاط داخلي مقلد للودي- I.S.A : ويمثلها مركب الأتينولول .

حاصرات b1 ولها نشاط داخلي مقلد للودي+ I.S.A : ويمثلها مركب البراكتولول .

حاصرات مستقبلات b1 و b2 و a1 : ويمثلها مركب لابيتالول .

وقد تم اكتشاف أول المركبات الحاصرة لـ b من قبل الباحث باول و سليتر عام 1958 مصادفة أثناء بحثهما عن مقلدات الودي حيث قاما بنزع ذرتي الهيدروكسيل من صيغة الإيزوبرينالين واستبدالهما بذرتي كلور لينتج مركب دعي Dichloroisoprenaline ( ووجدا أن هذا المركب حاصر لـ b لكنه لم يعد يستخدم بسبب تأثيراته المقلدة للودي طويلة الأمد ) وبعد أربع سنوات عام 1962 تم اكتشاف المركب الثاني وهو برونيثالول وله تأثير حاصر لـ b ولكن له تأثيرات مقلدة للودي جزئياً لكن استخدامه لم يدم طويلاً .

أعقب ذلك اكتشاف ما ينوف عن 40 مركباً حاصراً لمستقبلاتb

أهم حاصرات b الأدرينرجية :

ملاحظة : يوجد مركب التيمولول على شكل قطرة عينية بتركيز 0.25% تدعى تجارياً Timoptol تستخدم في معالجة الزرق وذلك بآلية تثبيط إفراز الخلط المائي ( حاصرات b بشكل عام تثبط إفراز الخلط المائي لكن الآلية غير معروفة ).

ملاحظة: يوجد مركب حديث يدعى بيتاكسولون خافض للضغط حاصر لـ b1 فقط ، نصف عمره البيولوجي = t ½ 15-20 ساعة ، يوجد بشكل أقراص 10 ملغ ، يعطى بجرعة 10 ملغ والحد الأقصى 20 ملغ ، يدعى تجارياً كيرلون ، كما يوجد على شكل قطرة عينية تدعى تجارياً بيتوكتيك

المشاركات الدوائية لحاصرات b مع المدرات البولية :

وتستخدم لمعالجة ارتفاع الضغط الشرياني المترافق مع الوذمات وهي :

المشاركة : أوكسبرينولول 80 ملغ + كلورثاليدون 10 ملغ = تراسيتنسين ®

Oxpnenolol ( 80 mg ) + Chlorthalidone ( 10 mg ) = Trositensin ® .

يعطى منها قرص واحد إلى قرصين يومياً .

المشاركة : أوكسبرينولول 160 ملغ + كلورثاليدون 20 ملغ = سلوتراسيتنسين ®

Oxpnenolol ( 160 mg ) + Chlorthalidone ( 20 mg ) = Slow Trositensin ®.

تستخدم في الحالات الشديدة من ارتفاع الضغط والوذمات .

المشاركة : بيندولول 10 ملغ + كلوباميد 5 ملغ = فيسكاليدكس ® ( لمعمل ساندورز ) .

Pindolol ( 10 mg ) + Clopamide ( 5 mg ) = Viskaledix ® .

يعطى منها قرص واحد يومياً .

المشاركة : إتينولول 100 ملغ + كلورثاليدون 25 ملغ = تينوريكتك ® .

Atenolol ( 100 mg ) + Chlorthalidone ( 25 mg ) = Tenoretic ® .

ملاحظة : يفضل إعطاء المشاركات السابقة صباحاً .

الدراسة الدوائية لحاصرات b الأدرينرجية :

1. البروبرانولول Propranolol :

الاسم التجاري : Inderal

خصائصه :

· حاصر لمستقبلات b2 , b1 . · ليس له نشاط داخلي مقلد للودي .

· له تأثير مضاد لاضطراب نظم القلب بسبب تأثيره المشابه للكينيدين .

· يبدي تأثيراً مثبتاً للغلاف الخلوي مشابهاً بذلك تأثيرات المخدرات الموضعية مثل الكوكائين ) .

· يثبط تحرر الرينين من الجهاز قرب الكبي وبالتالي يثبط المحور الهرموني الرافع للضغط .

· يبدي تأثيرات حالة للأدرينالين .

· يبدي تأثيرات عصبية مركزية لأن أكثر حاصرات b قابلة لاجتياز B.B.B حيث يبدي تأثيرات مهدئة .

الحرائك الدوائية :

الامتصاص : يمتص البروبرانولول بشكل جيد من الأمعاء ويصل للدوران .

التوزع والانتشار : يبلغ نصف العمر البيولوجي للبروبرانولول 3-6 ساعات ، ويتميز بأنه أكثر حاصرات b انحلالاً في الدسم ولذلك فهو يعبر B.B.B ويسبب تأثيرات عصبية مركزية يليه في درجة الانحلال الألبرينولول ثم البندولول أما الأتينولول فهو أكثر حاصرات b قابلية للانحلال في الماء وبالتالي لا يعبر B.B.B .

الانطراح : ينطرح البروبرانولول في البول بالشكل الحر والشكل المقترن مع حمض الغلوكورونيك.

آلية التأثير :

يقوم البروبرانولول بضرب حصار حول مستقبلات b2 , b1 .

التأثيرات الدوائية : وهي تبعاً للأجهزة المختلفة :

· الجهاز القلبي الوعائي : يسبب البروبرانولول عند حقنه وريدياً التأثيرات التالية :

· نقص عدد ضربات القلب ( تباطؤ القلب ) ونقص الحصيل القلبي .

· لا يحدث في البدء انخفاضاً في الضغط الشرياني ويعلل ذلك بزيادة المقاومة المحيطية الناجم عن منعكس مستقبلات الضغط ، ولكن الاستعمال المديد سوف يسبب انخفاضاً في الضغط الشرياني وذلك بسبب :

نقص حجم الحصيل القلبي الناجم عن بطئ القلب .

‚ تثبيت المحور الهرموني الرافع للضغط ( ولذلك يستفاد منه في معالجة حالات ارتفاع الضغط الناجمة عن زيادة إفراز الرينين ) .

نقص استهلاك O2 .

نقص قلوصية العضلة القلبية .

· يستفاد منه في معالجة اللانظمية القلبية بسبب تأثيراته المشابهة للكينيدين ،حيث يثبط البؤر الخارجية المنبهة في البطينات والمحدثة لتسرع البطينات الاشتدادي .

· يحدث تناقصاً في الناقلية بين الأذينة والبطين وبالتالي يميل نحو إحداث بطء القلب .

· معاكسة اضطرابات نظم القلب : بسبب تأثيره المشابه للكينيندين .

· العضلات الملساء :

ليس للبروبرانولول نشاط داخلي مقلد للودي ويسبب التأثيرات التالية :

· محاصرة مستقبلات b2 في مستوى العضلات الملساء المحيطة بالقصبات : مما يمنع تأثير الإيزوبرينالين والأدرينالين المرخي للعضلات مما يؤدي إلى تضيق القصبات ، ولذلك لا يعطى لمرضى الربو الحاد وأمراض القصبات الانسدادية لأنه يؤدي إلى تفاقم حالتهم المرضية .

· يقلص ويزيد نشاط العضلة الرحمية .

· التأثيرات الاستقلابية : يسبب البروبرانولول التأثيرات الاستقلابية التالية :

· نقص سكر الدم بسبب تنشيط إفراز الأنسولين من خلايا b في جزر لانغرهانس في المعثكلة مما يسبب انخفاض سكر الدم .

· انخفاض تحرر الحموض الدسمة الحرة FFA بسبب تثبيط انحلال الدسم بآلية تثبيط أنزيم الأدنيل سيكلاز .

· تأثيرات دموية :

يثبط البروبرانولول عملية التخثر الدموية بآلية تثبيط نشاط العامل الثامن ( المضاد للناعور ) فيقي بذلك من حدوث الخثرات .

التأثيرات الجانبية : يسبب البروبرانولول التأثيرات الجانبية التالية :

الشعور بالتعب والدوار والإعياء النفسي والخدر والنمل في الأطراف .

اضطرابات هضمية وعسرة هضم .

اندفاعات جلدية تحسسية .

فرفرية بسبب نقص عدد الصفيحات الدموية .

عنانة جنسية عند الذكور ( نقص نشاط القدرة الجنسية ) .

التأثيرات السمية : يحدث البروبرانولول التأثيرات السمية التالية :

- استرخاء القلب الاحتقاني . - حصار أذيني بطيني .

- هبوط ضغط شرياني . - تباطؤ القلب .

- هجمة نقص سكر دم حادة خاصة عند المصابين بالسكري والمعالجين بخافضات سكر الدم الفموية أو الأنسولين .

- تشنج وتضيق القصبات والقصيبات يؤدي إلى حدوث هجمة الربو القصبي .

لتجنب هذه التأثيرات يفضل إعطاء البروبرانولول بجرعات صغيرة في البدء تزاد تدريجياً مع مراقبة الضغط والتنفس ومعايرة سكر الدم عند المصابين بالسكري بفترات محددة .

مضادات الاستطباب : لا يجوز إعطاء البروبرانولول في الحالات التالية :

الحمل .

المرضى السكريون المعالجون بخافضات سكر الدم الفموية أو بالأنسولين .

المرضى المعالجون بحالات الودي مثل الرزربين والغوانيثيدين و a ميثيل دوبا لأنه خافض للضغط أيضاً .

المرضى المصابون باسترخاء القلب الاحتقاني والحصار الأذيني البطيني وتباطؤ القلب وهبوط الضغط الشرياني والربو القصبي والأمراض الرئوية الانسدادية .

ملاحظة : لا يجوز إيقاف الدواء فجأة خاصة عند المصابين بالربو القصبي أو الذبحة الصدرية أو بنقص التروية الإكليلية .

الاستعمالات السريرية للبروبرانولول : يستخدم البروبرانولول في الحالات التالية :

في اضطراب نظم القلب وتسرع القلب الجيبي والرجفان الأذيني والخفقان الأذيني : بسبب تأثيراته المشابهة للكينيدين والمضادة لاضطراب نظم القلب والمثبطة لنشاط البؤر المنتبذة .

الجرعة :

يوصف بمعدل 1-2 ملغ/كغ وفي اضطراب نظم القلب يوصف بمعدل 0.25-0.5 ملغ/كغ أما بالحقن الوريدي فيعطى بمعدل 25-50 ميكروغرام/كغ مع مراقبة الضغط .

في معالجة الذبحة الصدرية : لأن البروبرانولول ينقص عدد ضربات القلب وبالتالي ينقص من استهلاك الأوكسجين وبالتالي ينقص مستوى اللاكتات كما يوسع الأوعية الإكليلية .

الجرعة :

يعطى بمعدل 80-120 ملغ كما يعطى بجرعات أعلى تصل إلى 120-240 ملغ وهناك دراسات تصل فيها الجرعة حتى 320 ملغ .

في معالجة ارتفاع الضغط الشرياني : ولا يؤدي البروبرانولول إلى هبوط ضغط انتصابي بشكل واضح ولا يظهر التأثير الأخير إلا بعد إعطاء البروبرانولول لفترة طويلة وبجرعة كبيرة .

الجرعة : 1-2 ملغ/كغ .

في معالجة تسرع القلب المرافق لفرط نشاط الغدة الدرقية ويعطى في هذه الحالة مع المركبات المضادة للدراق مثل كاربي مازول أو ميثي مازول أو كاربامازول .

في الوقاية من صداع الشقيقة والآلية في ذلك لا تزال مجهولة .

الجرعة : يعطى بعدل 10-20 مكغ/كغ مرتين يومياً .

الأشكال الصيدلانية : · أقراص 40 ملغ – 80 ملغ 120 ملغ .

· حبابات 1 ملغ/مل .

2. بندولول Pindolol :

من حاصرات b2 , b1 ويمتلك نشاط داخلي مقلد للودي .

التركيز العلاجي الفعال : 10-50 مكغ/مل بلازما .

التأثيرات الدوائية :

· على الجهاز القلبي الوعائي : يبدي البندولول عند حقنه وريدياً التأثيرات التالية :

زيادة معدل ضربات القلب في حالة الراحة وخاصة إذا كان معدل ضربات القلب أقل من 70 ضربة/دقيقة ، وليس له تأثير عندما يكون معدل ضربات القلب 70-90 ضربة/دقيقة بينما ينقص معدل الضربات عندما يكون أكثر من 90 ضربة/دقيقة.

هبوط ضغط شرياني ناجم عن نقص الحصيل القلبي ونقص المقاومة المحيطية الإجمالية الشاملة وهذا ما يميزه عن البروبرانولول الذي يزيد المقاومة المحيطية الشاملة .

نقص قوة تقلص العضلة القلبية : بسبب التأثير المشابه للكينيدين لكن تأثيره هذا أقل من البروبرانولول .

توسيع الأوعية الدموية الجلدية في نهايات الأطراف مما يؤدي إلى احمرار الجلد وبالتالي يفضل استخدامه عند المصابين بداء رينو .

يحاصر جزئياً فعل الأدرينالين والإيزوبرينالين على القلب والأوعية الدموية بسبب الخاصية الكامنة المقلدة للودي جزئياً .

· على العضلات الملساء في القصبات :

يحاصر جزئياً فعل الإيزوبرينالين والأدرينالين عليها بسبب الخاصية الكامنة المقلدة للودي .

عند إعطائه بالحقن الوريدي ( 10 مكغ/كغ ) يعاكس تأثيرات الهيستامين والسيروتونين والأستيل كولين المقلصة لهذه العضلات تجريبياً .

· التأثيرات الاستقلابية :

لا يسبب إعطاء البيندولول تأثيراً مثبطاً لانحلال الدسم بالمقارنة مع البروبرانولول .

لا يحدث تأثيراً خافضاً لسكر الدم مقارنة مع البروبرانولول وهو أقل حاصرات b خفضاً للضغط .

بينت الدراسات أنه يحدث نقصاً في معدل التقاط الحموض الدسمة الحرة FFA من قبل العضلة القلبية .

لا يسبب التوقف المفاجئ عن تناول البيندولول ظاهرة رينو بسبب النشاط الداخلي المقلد للودي ولا يحدث التوقف تضيقاً للأوعية الإكليلية أو نقصاً في استهلاك O2 .

التأثيرات الجانبية : يسبب البيندولول التأثيرات الجانبية التالية :

تعب ودوار وصداع وأحلام مزعجة وهمود وهلوسة وإعياء نفسي .

تفاعلات تحسسية عند الأشخاص المستعدين .

اضطرابات هضمية .

مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام البيندولول في الحالات التالية :

استرخاء القلب الاحتقاني غير المعالج . - حالات القلب الرئوي .

الحصار الأذيني البطيني . - الهجمة الحادة من نوبة الربو القصبي .

المشاركة مع خافضات الضغط مثل الرزربين و a ميثيل دوبا والغوانيثيدين أو الفيراباميل .

الاستعمالات السريرية : يستخدم البيندولول في الحالات التالية :

الذبحة الصدرية : حيث يعطى بمعدل 7.5-20 ملغ مقسمة على 3 جرعات .

ارتفاع الضغط : حيث يعطى بمعدل 10-30 ملغ مقسمة على عدة جرعات ، ونبدأ بالجرعات الخفيفة 2.5-5 ملغ ويمكن مشاركته مع المدرات البولية .

اضطراب نظم القلب وتسرع القلب الجيبي وتسرع القلب الاشتدادي وتسرع القلب فوق البطيني وخوارج الانقباض البطينية ، حيث يعطى بجرعة 15-30 ملغ يومياً مقسمة على ثلاث جرعات .

الحالات الإسعافية من ارتفاع الضغط الشرياني : ويعطى في الوريد بجرعة 0.4 ملغ يمكن أن تزاد حتى 0.8 ملغ.

ارتفاع الضغط الشرياني عند النساء الحوامل : بسبب أن البيندولول لا يقلص عضلة الرحم على عكس البروبرانولول .

الأشكال الصيدلانية : · يحضر البيندولول بشكل أقراص 5 ملغ – 10 ملغ – 15 ملغ .

· حبابات 0.2 ملغ/مل .

3. الأتينولول Atenolol :

حاصر b1 اصطفائي قلبي وليس له نشاط داخلي مقلد للودي وهو أكثر حاصرات b قابلية للانحلال في الماء وبالتالي فهو غير قادر على اجتياز B.B.B ويقدر نصف عمره البيولوجي بحوالي 6-8 ساعات.

التأثيرات الدوائية : يحدث الأتينولول التأثيرات الدوائية التالية :

نقص معدل ضربات القلب .

نقص قوة تقلص العضلة القلبية .

نقص حجم الحصيل القلبي .

نقص معدل استهلاك الأوكسجين وبالتالي يستفاد منه في الذبحة الصدرية .

وبما أنه ليس له تأثير مقلد للودي فيمكن استخدامه عند المصابين بتشنج القصبات في حالة الربو مثلاً لكنه لا يعطى في الهجمة الحادة ويفضل استخدام منبهات b2 ( سالبوتامول –إيزوبرينالين ) .

كما يفضل إيقافه قبل 48 ساعة من العمل الجراحي خاصة عند استخدام الإيثر أو السيكلوبروبان في التخدير .

التأثيرات الجانبية : يبدي الأتينولول التأثيرات الجانبية التالية :

برودة الأطراف واحتمال حدوث الغانغرين .

ضعف قوة العضلات والشعور بالتعب .

بطء القلب .

اندفاعات جلدية تحسسية .

جفاف مفرزات العين وعند ظهور التأثيرات السابقة يجب إيقاف الدواء واستبداله بدواء آخر.

مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام الأتينولول في الحالات التالية :

استرخاء القلب الاحتقاني غير المعالج بالديجيتال . - بطء القلب .

الحصار الأذيني البطيني . - الحمل

الفشل الكلوي - هبوط الضغط الشرياني .

مع خافضات الضغط مثل a ميثيل دوبا أو مع حاصرات قنوات الكالسيوم .

الاستعمالات السريرية : يستخدم الأتينولول في الحالات التالية :

خناق الصدر أو الذبحة الصدرية حيث يعطى بمعدل 100 ملغ والحد الأقصى 200 ملغ .

ارتفاع الضغط الشرياني حيث يعطى بمعدل 100 ملغ/يوم أو 50 ملغ .

الأشكال الصيدلانية : · أقراص 5- ملغ - 100 ملغ.

كما يمكن أن يشارك مع المدرات البولية .

4. البراكتولول Practolol :

حاصر اصطفائي لـ b1 وله نشاط داخلي مقلد للودي .

التأثيرات الدوائية : يسبب البراكتولول التأثيرات التالية :

تخفيض معدل ضربات القلب في حال ارتفاعها أكثر من 90 ضربة/دقيقة وليس له تأثير على معدل الضربات بين 70-90 .

نقص معدل استهلاك الأوكسجين .

تحسين التروية الإكليلية .

خفض الضغط الدموي الشرياني .

نقص المقاومة المحيطية .

تحسين التروية المحيطية ولا يسبب ظاهرة رينو وليس له تأثير على انحلال الدهون .

يمكن إعطاؤه عند المصابين بالربو بسبب خواصه المقلدة للودي ولكن ليس في الهجمة الحادة.

التأثيرات السمية : يسبب البراكتولول التأثيرات السمية التالية :

تلف في غشاء القرنية والأغشية المخاطية .

تصبغات جلدية .

الصمم وضعف السمع .

تليف الأحشاء خلف البريتوان .

داء رينو .

الذؤابة الحمامية الجهازية .

مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام البراكتولول في الحالات التالية :

استرخاء القلب الاحتقاني .

هبوط الضغط الشرياني .

حصار أذيني بطيني .

الأشكال الصيدلانية : · أقراص 100 ملغ

· حبابات 20 ملغ/مل وسعة الحبابة 5 مل .

الجرعة الدوائية :

يستخدم في الذبحة الصدرية وارتفاع الضغط بجرعة 100-300 ملغ فموياً أو 10-20 ملغ وريدياً.

5. لابيتولول Labetolol :

حاصر لـ b2 , b1 ,a وليس له نشاط داخلي مقلد للودي .

التأثيرات الدوائية : يسبب اللابيتولول التأثيرات التالية :

بطئ القلب . - توسع وعائي

هبوط ضغط شرياني انتصابي

نقص مستوى الرينين في المصل وبالتالي تثبيط المحور الهرموني الرافع للضغط .

التأثيرات الجانبية : يسبب اللابيتولول التأثيرات الجانبية التالية :

صداع ونعاس وتعب عام وأحلام مزعجة ( كوابيس صعوبة القذف المنوي وتأخره .

جفاف الغشاء المخاطي للأنف .

بالمقادير الكبيرة يسبب :بطئاً شديداً لضربات القلب .نقص التروية الدماغية والإكليلية .

هبوط ضغط انتصابي .

مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام اللابيتالول في الحالات التالية :

الربو القصبي لأنه ليس له نشاط داخلي مقلد للودي . - استرخاء القلب الاحتقاني

الحمل وخاصة خلال الأشهر الثلاثة الأولى. - حصار أذيني بطيني .

لا يجوز إيقافه بشكل مفاجئ .

الاستعمالات السريرية :يستفاد منه تجريبياً في ضرب حصار حول المستقبلات a , b في الاعضاء المعزولة .ارتفاع الضغط الشرياني .

الجرعة الدوائية :· 300-600 ملغ في ارتفاع الضغط الشرياني الخفيف مقسمة على جرعتين أو ثلاثة جرعات .

· 600-1200 ملغ في ارتفاع الضغط الدموي المتوسط .

· 1200-2400 ملغ في ارتفاع الضغط الدموي الشديد .

الأشكال الصيدلانية :

· أقراص 100 ملغ – 200 ملغ .

· زجاجات تحوي 100 ملغ تعطى عن طريق التسريب الوريدي مع المحلول السكري .

ويمكن أن يشارك مع المدرات البولية .

التداخلات الدوائية :

لابيتالول + (مدرات بولية أوa ميثيل دوبا أو الكلونيدين )مما يؤدي إلى زيادة فعالية لابيتالول .

معالجة التسمم بحاصراتb : وتكون عن طريق :

حقن الإيزوبرينالين وريدياً بمعدل 25 مكغ/دقيقة .

حقن الأتروبين وريدياً بجرعة 0.5-1 ملغ .

حقن الأورسيبرينالين وريدياً بجرعة ½ ملغ .

التداخلات الدوائية لحاصرات b :

حاصرات b + أملاح الألمنيوم أو+ كوليسترامين أو+ كولي ستيبول يؤدي إلى نقص امتصاص حاصرات b في مستوى الأمعاء .

حاصرات b + فينيتوئين أو+ ريفامبيسين أو+ فينوباربيتون أو التدخين يؤدي إلى تحريض أنزيمات الكبد المستقلبة لحاصرات b مما ينقص مستواها في البلازما .

حاصرات b + سيميتيدين ( حاصر لـ H2 ) أو+ هيدرالازين ( خافض ضغط ) يؤدي إلى زيادة فعالية حاصرات b .

حاصرات b + ليدوكائين ( مخدر موضعي ) يؤدي إلى نقص معدل انطراح الليدوكائين وزيادة مدة تأثيره بسبب زيادة التأثير المثبت للغلاف الخلوي .

حاصرات b + حاصرات قنوات الكالسيوم ( نيفيديبين ، دليتيازم ، فيراباميل ، أملوديبين ، آزراديبين ……… ) يؤدي إلى زيادة التأثيرات المبطئة للقلب والمنقصة لقلوصية العضلة القلبية .