منبهات الجملة العصبية المركزية

 CNS Stimulants

 

أولاً – منبهات قشر الدماغ Cortex Stimulants :

قلويدات الكزانتين:وتتضمن

بناءها الكيميائي

حرائكها الدوائية

آلية تأثيرها

تأثيراتها الدوائية

التأثيرات الجانبية والسمية

مضادات الاستطباب

دراسة تفصيلية لكل منالكافئين، الثيوفللين،الثيوبرومين

مركب متيل فينيدات

 

 

 

وتتضمن :

-          قلويدات الكزانتين Xanthine Alkaloids :

الكافئين Caffeine ، ثيوبرومين Theobromine ، ثيوفيلين Theophylline ومشتقه الأمينوفيلينAminophylline .

-          الكوكائين Cocaine : من المخدرات الموضعية .

-          الأتروبين Atropine : من حالات نظير الودي .

-          أمفيتامين Amphetamine : من مقلدات الودي الصنعية المحدثة للإدمان .

-          مثيل فينيدات Methylphenidate (ريتالينRitalin)

قلويدات الكزانتين Xanthine Alkaloids :

بناؤها الكيميائي :

تتألف قلويدات الكزانتين من حلقتين خماسية وسداسية

يتصل R1 بذرة N رقم 1 .

يتصل R2 بذرة N رقم 3 .

يتصل R3 مع ذرة N رقم 7 .

تختلف صيغة قلويدات الكزانتين تبعاً لاختلاف هذه الجذور كما يلي :

الكافئين Caffeine : وهو قلويد طبيعي يستخرج من بذور القهوة العربية ، يكون فيه = R1 = R2 = R3 جذر متيل ، ويسمى 1,3,7 تري مثيل كزانتين1,3,7 Trimethylxanthine .

الثيوفيللين Theophyline : وهو قلويد طبيعي يستخرج من أوراق الشاي ، يكون فيه = R2 = R1 جذر مثيل و H = R3 ، ويسمى 1,3 دي مثيل كزانتين1,3 Dimethylxanthine .

الثيوبرومين Theobromine : وهو قلويد طبيعي يستخرج من بذور الكاكاوTheobroma cacoa ، يكون فيهH=R1 و= R3 =R2 جذر متيل ، ويسمى 3,7 دي مثيل كزانتين 3,7 Dimethylxanthine .

نلخص ما سبق بالجدول التالي :

الجذر R

الكزانتين قلويدات

N7- R3

N3-R2

N1-R1

كافئين

CH3

CH3

CH3

ثيوفيللين

H

CH3

CH3

ثيوبرومين

CH3

CH3

H

الأمينوفيللين Aminophylline : وهو مشتق من الثيوفيللين بإضافة إثيلين ديامينH2N-CH2-CH2-NH2 لذلك يدعى Theophylline Ethylene Diamine .

وهناك مشتق آخر هو البنتوكسي فيللين Pentoxyphylline المعروف تجارياً بـ Trental لكنه لا يملك تأثيراً عصبياً .

الحرائك الدوائية :

تمتص قلويدات الكزانتين بصعوبة في أنبوب الهضم خاصة في وسط المعدة ، وذلك لأن لها تفاعلاً قلوياً ضعيفاً جداً وتقدر قيمة Pkb = 0.8 ، لكنها تصل لمكان التأثير بسرعة أكبر وبتراكيز أكبر بالحقن الوريدي أو العضلي . وللتغلب على صعوبة انحلالها في الماء تحضر قلويدات الكزانتين بشكل أملاح صودية وعلى هذا الأساس فإن :

الكافئين يحضر على شكل صوديوم سيترات الكافئين وصوديوم بنزوات الكافئين .

الثيوفيللين يحضر على شكل ملح أنهيدروس Anhydrous ( لا يحتوي ماء )أنهيدراز ثيوفيللين أسيتات وغليسينات الصوديوم ثيوفيللين و ثيوفيللين كالسيوم أسيتات .

الثيوبرومين يحضر على شكل ثيوبرومين كالسيوم ساليسيلات .

وبذلك تصبح هذه القلويدات قابلة للامتصاص فتتوزع وتنتشر في أنسجة الجسم وأخلاطه .

تبلغ نسبة ارتباط هذه المركبات مع بروتينات البلازما 50-65% ( ثيوفيللين 50% ) وحجم التوزع الدوائي 0.4-0.6 لتر/كغ من وزن الجسم .

الاستقلاب :

تتعرض قلويدات الكزانتين للاستقلاب بأحد طريقين :

الاستقلاب بالأكسدة .

الاستقلاب بإزالة جذر المثيل :

· يستقلب الكافئين إلى : 1-متيل يوريك أسيد 1-Methyl Uric Acid وَ 1-متيل كزانتين 1-Methyl Xanthine .

· ويستقلب الثيوفيللين إلى : 1-3 داي متيل يوريك أسيد 1,3 Dimethyl Uric Acid .

· ويستقلب الثيوبرومين إلى : 3 متيل كزانتين 3-Methyl Xanthine وَ 7 متيل يوريك أسيد 7-Methyl Uric Acid

ملاحظة : هذه المستقلبات لا تعمل على زيادة حمض البول Uric Acid على الرغم من احتوائها على هيكل اليوريك أسيد وبالتالي فهي لا تؤهب للإصابة بالنقرس ولا مانع من تناول المريض المصاب بالنقرس الشاي والقهوة على خلاف ما يعتقده بعض الأطباء ، فهذه المستقلبات تختلف عن الأدنين والغوانين اللذين يتحولان إلى كسانتين وهيبوكسانتين ثم إلى حمض البول .

آلية التأثير :

تعتمد هذه المركبات على تثبيط نشاط فوسفو دي إستراز PDE وبالتالي فهي تعمل على زيادة الناقل الكيميائي cAMP المسؤول عن إحداث كافة التأثيرات الدوائية لقلويدات الكزانتين ، حيث يقوم بتنبيه مستقبلات الجهاز الودي خاصة مستقبلاتحيثما وجدت .

توجد آلية تأثير أخرى وذلك في مستوى الوصل العصبي العضلي : وهنا تعلل الآلية بعلاقة مركبات الكزانتين بتحرير شوارد الكالسيوم ، فقد تبين أن قلويدات الكزانتين ( خاصة الكافئين ) تزيد تركيز شوارد الكالسيوم داخل الخلية Ca++ ] I ]ويعلل ذلك بأنها تعمل على نضوب مراكز ادخار++Ca في الشبكة الهيولية الباطنةE.R وتؤدي إلى خروج شوارد الكالسيوم منها وبالتالي زيادة تركيز شوارد الكالسيوم داخل الخلية التي بدورها تعمل على زوال الاستقطاب وتقلص الليف العضلي المخطط .

كذلك فإن زيادة تركيز شوارد الكالسيوم في مستوى الوصل العصبي العضلي تؤدي إلى ارتباطه مع البروتين النوعي له وهو الكالموديولين مما يؤدي إلى تشكيل مركب فعال هو كالسيوم – كالموديولين وهذا المركب بدوره ينشط أنزيم MLCK الذي يقوم بتنشيط البروتينات المقلصة وارتباط الأكتين والميوزين وبالتالي حدوث التقلص العضلي .

التأثيرات الدوائية لقلويدات الكزانتين :

 A.      على مستوى الجملة العصبية المركزية :

جميع مركبات الكزانتين منبهة لقشر الدماغ وتزيد النشاط الحركي والفكري وترفع درجة الشعور بالتعب وقد قبل في القهوة أنها تزيد القوة ، ولا تؤثر هذه المركبات بنفس الدرجة ويكون تسلسل هذا التأثير كما يلي :

كافئين > ثيوفيللين > أمينوفيللين > ثيوبرومين

وقد تبين أن للكافئين بالجرعة العالية ( 150-250 ملغ ) تأثيراً منبهاً للبصلة السيسائية ،وبالتالي فهو ينبه مركز التنفس كما أن له تأثيراً منبهاً للنخاع الشوكي بالجرعات الأعلى وبالتالي تزداد المنعكسات الشوكية .

B.      على مستوى الجهاز القلبي الوعائي :

على مستوى القلب : ينبه الكافئين عضلة القلب مباشرة ويزيد قوة التقلص وحصيل القلب ويسرعه ، أما التسلسل في التأثير فهو :

ثيوفيللين > كافئين > ثيوبرومين > امينوفيللين

يزداد معدل ضربات القلب بسبب التأثير الإيجابي على معدل النظم ، ومن المحتمل أن تحدث اضطراباً في نظم القلب خاصة الثيوفيللين . كما تحدث تأثيراً موسعاً للأوعية الإكليلية و تزيد التروية الدموية في الرئتين .

التعليل :

تعمل قلويدات الكزانتين على زيادة نشاط cAMP الذي ينبه مستقبلاتb 1 في القلب فتزداد قوة تقلص القلب وعدد ضرباته .

على مستوى الأوعية الدموية والضغط الشرياني : لا تحدث قلويدات الكزانتين أي تغير في الضغط الشرياني بالجرعات العلاجية العادية . أما بالجرعات العالية والقريبة من الجرعات السمية فإنها تسبب هبوطاً في الضغط الشرياني ( والسبب أن cAMP ليس له تأثير على مستقبلاتبل أكثر تأثيراته على مستقبلات b) .

لذلك إعطاء الأمينوفيللين يؤدي إلى هبوط الضغط الشرياني بسبب توسع الأوعية الدموية الحشوية والكلوية .

أما بالنسبة للأوعية الدموية الدماغية فقد تبين أن الكافئين يقبض الأوعية الدماغية ، ويعلل ذلك بعدة آليات منها أن للكافئين تأثيراً منبهاً أو مقلصاً مباشراً للعضلات الملساء فيها،وهنالك آلية أخرى جديدة وهي أن الكافئين يمكنه تنبيه مستقبلات aوهي المسيطرة في الأوعية الدماغية وتنبيهها دائماً منشط..

C.      على مستوى العضلات الملساء :

تحدث قلويدات الكزانتين ارتخاءً للعضلات الملساء وذلك بتنبيه مستقبلاتb2 ( وتنبيهها مرخٍ دائماً وبالتالي فهي تؤدي إلى حدوث توسع قصبي لذلك يستفاد من مركبات الثيوفيللين والأمينوفيللين في معالجة الربو ، وفي الأمعاء تؤدي قلويدات الكزانتين إلى حدوث ارتخاء في العضلات الملساء وبالتالي تثبيط الحركة الحوية .

تسلسل تأثير قلويدات الكزانتين على العضلات الملساء :

أمينوفيللين > ثيوفيللين > كافئين > ثيوبرومين

D.      على مستوى الجهاز البولي :

تعتبر قلويدات الكزانتين من المدرات البولية حيث تعمل على زيادة الجريان الدموي في مستوى الكبب وبالتالي تنشيط فعل الإدرار ويعلل ذلك بأنها تثبط وتنقص من عود امتصاص شوارد الصوديوم والكلور كما تعمل على زيادة إفراز هذه الشوارد إلى داخل الأنابيب عن طريق الأوعية المستقيمة Vasa Recta .

E.       التأثيرات الدموية :

تحدث لزوجة في الدم ، لذلك لا يجوز تناول الشاي والقهوة أثناء الدورة الطمثية لأن لها تأثيراً مخثراً للدم عبر زيادة نشاط العامل النسيجي الخامس بروأكسليرين ( طليعة العامل المسرع ) والعامل الثالث الثرومبوبلاستين النسيجي .

التأثيرات الجانبية لقلويدات الكزانتين :

صداع – أرق عدا بعض الأشخاص الذين لديهم اعتياد ( لا يستطيع النوم إلا بأخذ فنجان قهوة ) .

غثيان وإقياء بسبب تخريش المعدة .

تسرع القلب – اضطراب نظم القلب وتوتر في الأعصاب وقد تصاب عضلات الأجفان بالتقلصات .

التأثيرات السمية لقلويدات الكزانتين:

تحدث نتيجة تناول كمية كبيرة من مركبات الكزانتين وهي تحدث اختلاجات عضلية ارتعاشية شبيهة بالصرعية Epileptiform Convulsions .

يبلغ المقدار السمي المميت للكافئين مثلاً 10 غ وتبدأ التأثيرات السمية بالظهور عند تناول 1 غ كافئين ويقدر أن فنجان القهوة يحوي حوالي 75-150 ملغ كافئين ، أي وسطياً 100 ملغ وبالتالي تظهر التأثيرات السمية عند تناول 10 فناجين قهوة تقريباً وإن تناول 100 فنجان يكون مميتاً ، وهناك مشروبات أخرى شائعة تحوي قلويدات الكزانتين بنسب مختلفة مثل :

القهوة المرة : تركيز الكافئين فيها أعلى من القهوة العادية ( 1 كغ بن لكل 300 سم2 ماء ) وبالتالي كل 1 مل يحوي 50 ملغ أي أن 3 مل قهوة مرة تعادل فنجان قهوة عادية .

يحوي فنجان الشاي الوسطي على 30-50 ملغ كافئين و 20 ملغ ثيوفيللين .

يحوي فنجان الكاكاو الوسطي 15-18 ملغ كافئين و 25 ملغ ثيوبرومين .

بعض المشروبات الغازية تحوي خلاصة الكولا وهي مادة منبهة لاحتوائها على الكافئين ولا يجوز الإكثار منها ويقدر أن خلاصة الكولا تحوي 3-3.5 ملغ في كل أونصة ( أوقية سائلة = 29 ميلي لتر ) .

المتة : وتحتوي على الكافئين بمعدل 1 ملغ/مل من خلاصة المتة

مضادات استطباب قلويدات الكزانتين :

التهاب العضلة القلبية .

لا يجوز تناولها عند الأطفال . رغم وجود بعض الاستطبابات عند بعض حديثي الولادة .

 

1.      الكافئين Caffeine :

 الأشكال الصيدلانية :

يحضر الكافئين بشكل صوديوم سترات الكافئين وبنزوات الكافئين ، على شكل :

 أقراص 60-100-250 ملغ ،

 حبابات 250 ملغ/مل وسعة الحبابة 2 مل .

 الجرعة : 150-250 ملغ × 3 مرات يومياً .

 الاستعمالات السريرية :

يستخدم في معالجة الوهن العضلي العصبي والتعب النفسي والميل إلى النوم والنعاس باعتباره منبهاً لقشر الدماغ .

يستخدم الكافئين في الحالات الخفيفة من التسمم بالباربيتورات .

التسمم الحاد بالكحول وذلك في مرحلة السبات حيث تتم المعالجة بإعطاء الأدوية المنبهة لقشر الدماغ

في علاج الشقيقة : حيث يحضر الكافئين بمعدل 100 ملغ بالمشاركة مع طرطرات الإرغوتامين بمعدل 1 ملغ .

يستفاد من الكافئين كمنشط للقلب في حال توقف التنفس عند حديثي الولادة بهدف تنبيه المركز المحرك الوعائي ، إلا أن الثيوفيللين هو الأفضل في هذه الحالة .

 التسمم بالكافئين : أعراض وعلامات التسمم بالكافئين هي : صداع شديد – غثيان وقياء – تعرق – أرق – قلق – تململ – خوارج انقباض – اختلاجات ارتعاشية شبيهة بالصرعية .

2.      الثيوفيللين Theophylline :

 الأشكال الصيدلانية :

 حبابات 250 ملغ/مل من ملح ثيوفيللين أسيتات .

 أقراص 250-500 ملغ من ملح ثيوفيللين كالسيوم ساليسيلات .

 أقراص 100 ملغ من ملح غليسينات الصوديوم ثيوفيللين

 الجرعة :

· 5-6 ملغ/كغ عند البالغين وذلك بطريق غير الحقن الوريدي ( 200-500 ملغ يومياً ) .

· 0.9 ملغ/كغ عن طريق الحقن الوريدي .

 عند حديثي الولادة يعطى بالوريد بمعدل 0.1-0.2 ملغ/كغ

 التركيز العلاجي الفعال : 10-20 ميكروغرام/مل بلازما ، وتبدأ التأثيرات السمية للثيوفيللين بالظهور في حال تجاوز تركيزه الـ 20 ميكروغرام/مل بلازما ، لذلك يجب إعطاء الجرعات العلاجية في مرضى الربو بشكل دقيق جداً خاصة عند الأطفال فكمية قليلة منه قد تحدث خوارج انقباض .

 نصف العمر البيولوجي ½ t : يختلف بين : · البالغين : 3.5-8 ساعات .

 الأطفال وحديثي الولادة : 14-58 ساعة .

 الاستعمالات السريرية :

معالجة هجمة الربو القصبي : حيث أن الثيوفيللين مركب موسع وعائي ومضاد لتشنج العضلات الملساء ، وقوة ارتباطه ببروتينات البلازما 50% ، وله هامش أمان ضيق لذلك يجب رصد تركيزه الدوائي أثناء العلاج TDM .

تشنج العضلات الملساء في الطرق الصفراوية والبولية .

له تأثير منشط للقلب ، لذلك يستخدم بجرعات صغيرة في معالجة استرخاء القلب الاحتقاني ووذمة الرئة الحادة ولا يستخدم في معالجة ألم الذبحة الصدرية

3.      الأمينوفيللين Aminophylline :

 يشتق من الثيوفيللين بإضافة جذر إثيلين ديامين Ethylene Diamine NH2-CH2-CH2-NH2 وله نفس استعمالات الثيوفللين .

 الأشكال الصيدلانية :

حبابات 250 ملغ/5 مل للحقن الوريدي ، ويجب أن يتم الحقن ببطء وحذر ، ويمكن في بعض الحالات حقنه عضلياً I.M

 تحاميل 250 ملغ .

 أقراص 100-200 ملغ .

 الجرعة الدوائية :

 عند البالغين : 250-500 ملغ يومياً .

 عند الأطفال : 5 ملغ/كغ وزن ويفضل عدم إعطائها مساءً لتجنب حدوث الأرق والاختلاجات العضلية التي تحدث نتيجة تنبيه قشر الدماغ .

 التأثيرات الجانبية :

يمتلك الأمينوفيللين تأثيراً مدراً للبول وموسعاً للأوعية الدموية وخافضاً للضغط لذلك لا يجوز إعطاء حقنة الأمينوفيللين والمريض بوضعية الوقوف لأن ذلك يحدث لديه انخفاض ضغط انتصابياً .

كما ينبه الأمينوفيللين قشر الدماغ مما يسبب اختلاجات عضلية خاصة عند الأطفال ،لذلك يجب أخذ هذه التأثيرات بعين الاعتبار للتغلب عليها بمشاركته الامينوفيللين مع أحد مركبات الباربيتورات وهو الفينوباربيتون .

4.      ديبروفيللين Diprophylline :

 الاسم التجاري : Etaphylline أو Etaphen .

 الاشكال الصيدلانية : · أقراص 200 ملغ

 شراب 100 ملغ/5 مل

 حبابات 500 ملغ/2 مل .

 الجرعة : 200 ملغ × 3 مرات يومياً ؛ أو حبابة واحدة يومياً .

5.      الثيوبرومين Theobromine :

 الأقل استعمالاً ، ويستخلص من بذور الكاكاو الذي يدخل في صناعة كل أنواع الشوكولا ، وله تأثير مدر للبول .

 الأشكال الصيدلانية : أقراص 250 ملغ من ملح كالسيوم ساليسيلات الثيوبرومين .

 الجرعة : 250-500 ملغ يومياً .

ملاحظة : الشوكولا : منبهة وتزيد الوزن لاحتوائها على :

الكاكاو الحاوي على الثيوبرومين .

الزبدة – الحليب – السكر بالإضافة إلى المكسرات وجوز الهند .

6.      بنتوكسي فيللين Pentoxyphylline :

 من مشتقات الكزانتين نصف الصنعية الحديثة .

 الاسم التجاري : Trental . وأول من طرحه في الأسواق هو معمل هوكس الألماني .

 الأشكال الصيدلانية : · أقراص 100-400 ملغ

 حبابات للحقن الوريدي .

 الجرعة : · 100-200 ملغ × 3 مرات يومياً P.O .

 بالحقن الوريدي حيث يعطى بجرعة 100 ملغ يومياً تزاد حتى 400 ملغ .

 يمكن حقن البنتوكسي فيللين داخل الشرايين وذلك في حالات الضرورة .

الاستعمالات السريرية :

ليس للبنتوكسي فيللين تأثير موسع قصبي لذلك لا يستخدم في علاج الربو القصبي ، بل له استعمال فريد ومميز حيث يتميز بتأثيرات نوعية في تحسين التروية الدموية في الأوعية الشعرية في الدماغ والأوعية الشعرية المغذية للأعصاب المحيطية ، كما أنه يتميز بأنه يتواجد داخل الكريات الحمر بتركيز عالٍ . وتعلل آلية تأثيره بأنه يثبط أنزيمPDE فوسفو دي استراز ويرفع مستوى cAMP داخل الكريات الحمراء .

كما يعمل البنتوكسي فيللين على إنقاص لزوجة الدم وبالتالي فإن له تأثيراً مميعاً للدم وذلك للأسباب التالية :

يقلل وينقص من تكدس الصفيحات الدموية ويعلل هذا التثبيط بتحريره أحد مركبات البروستاغلاندين وهو PGI2 ويعرف باسم بروستاسيكلين Prostacyclineوهو مثبط في الحالة الطبيعية لتكدس الصفيحات

ينقص مستوى الفيبرينوجين في الدم .

متيل فينيدات Methyl Phenidate :

 مركب صنعي من مشتقات الببريدين .

ينبه قشر الدماغ والمراكز الحيوية في البصلة السيسائية . وهو أقوى من الكافئين في قدرته على تنبيه قشر الدماغ إلا أنه أقل قوة من الأمفيتامين، كما أنه أقل إحداثاً للتأثيرات الجانبية على الجهاز القلبي الوعائي مقارنة مع كليهما.

 الاسم التجاري : Ritaline .

 الأشكال الصيدلانية : · أقراص 5-10 ملغ

 حبابات 15 ملغ للحقن الوريدي في الحالات الإسعافية والعضلي في الحالات العادية.

 الجرعة : 10-30 ملغ يومياً .

 الاستعمالات السريرية :

ويستخدم في معالجة الميل للنوم والنعاس .

معالجة متلازمة فرط النشاط الحركي عند الأطفال والتي تتظاهر بكثرة الحركة مع عدم القدرة على التركيز مع سلوك عدائي اندفاعي تخريبي ( آلية التأثير غير معروفة ) .